已经对抗程序性死亡受体蛋白免疫检查点抑制剂进行的免疫疗法进行了深入研究，并且美国食品药品监督管理局批准了多种肿瘤治疗指征。最近，已经开发出用于免疫疗法的补充方法，包括刺激位于ER膜上的干扰素受体的靶标。环状二核苷酸被开发用于使用聚纳米粒子刺激干扰素受体。
其他方法包括开发针对树突状细胞，细胞因子，独特的肿瘤微环境，肿瘤特异性抗原和亚单位疫苗的表观遗传调节剂。例如，树突状细胞可以上调包括抗程序性死亡受体蛋白在内的作用。已开发了针对肿瘤微环境的靶标，作为全身性注射药物，包括用于转移性乳腺癌的透明质酸-紫杉醇纳米粒子靶向膜摄取的CD44+在药物纳米复合物中靶向顺铂药物释放的CD44。
出国看病服务机构发现，除了免疫疗法或放射疗法之外，这些组合疗法方法还可包括两种或更多种化学治疗药物。已开发出一种利用聚合物胶束和放射性同位素对乳腺癌和胰腺癌进行化学放射的方法。此类联合研究试图将全身毒性降至最低，并证明消除了恶性肿瘤。
通过回顾最近有关联合疗法的文献，本文力求确定在实现临床试验成功方面最有效的癌症类型和纳米颗粒设计。研究结果按主要免疫途径分类：巨噬细胞活化，树突状细胞靶向和自然杀伤细胞疗法。最后，简要讨论了最有前途的癌症治疗发展和纳米颗粒设计，以指导未来的研究。第二，提供了对最新临床试验数据的简要分析，以作为获得增加的临床试验成功率的额外资源。
巨噬细胞是在先天免疫系统中起着不可或缺的作用。它们的活化还指导炎症反应和细胞介导的免疫反应。巨噬细胞激活是指促炎性或消炎性信号传导，具体取决于诱导应答的细胞通讯。目前对巨噬细胞的研究试图通过特异地靶向促炎性或消炎性开关并诱导细胞因子活性来利用其吞噬作用来破坏外来组织。
索拉非尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，目前已被美国食品药品监督管理局批准用于晚期肝细胞癌和肾细胞癌的治疗。这种免疫疗法在长期治疗中使用时，会导致消炎性激活和抗炎反应。该响应由缺氧肿瘤微环境诱导的诱导自噬，一个复杂的过程，介导通过控制蛋白质和细胞器降解细胞代谢。尽管有前途的疗法，索拉非尼在肿瘤微环境中引起的缺氧也可以支持肿瘤细胞的活力。因此，联合免疫疗法和化学或免疫学靶标试图在细胞微环境中分离和提高抗肿瘤活性。
降低肿瘤微环境活力以及调节性T细胞和髓样抑制细胞数量的一种方法是使用已开发的siRNA分子靶向Gal-1。Gal-1是在胶质母细胞瘤肿瘤微环境中过表达的14kDa凝集素。它允许癌细胞迁移，对化学疗法产生抗药性，并且可能与癌细胞增殖有关。因此，Gal-1是抑制肿瘤活性的有希望的靶标。然而，众所周知的事实是，在存在血脑屏障的情况下，大脑微环境为药物输送提供了独特的障碍。在一项研究中，发现Gal-1抑制剂可以在肿瘤微环境中减少Gal-1并在鼠模型中抑制多形性胶质母细胞瘤的增殖和迁移。将该siRNA装载在壳聚糖纳米颗粒上，通过鼻腔内适应症诱导巨噬细胞极化从消炎性变为促炎性。Capase-3染色用于评估细胞凋亡。没有观察到变化，尽管总的巨噬细胞计数没有改变，但仍向细胞消炎性转移。
进一步的分析显示，先天和适应性细胞靶标的免疫抑制均降低。随着干扰素-γ和CD8+T细胞的增加，观察到较少的髓样和T调节细胞。Gal-1抑制剂鼻喷雾剂与替莫唑胺化疗和抗程序性死亡受体蛋白免疫疗法的联合给药显示生存期延长。Gal-1抑制剂在树突状细胞治疗和抗程序性死亡受体蛋白中均显示出协同作用。对可用的临床前数据的评估表明，基因LGALS1负责维持T细胞的免疫抑制作用。
这项研究表明，载有siRNA的壳聚糖纳米颗粒可成功地增加胶质母细胞瘤小鼠的CD4+和CD8+T细胞活化。该靶标与其他治疗方法的结合有望提高化疗和免疫检查点抑制剂的疗效。值得注意的是，趋化因子受体也与肿瘤微环境和巨噬细胞活化有关，也许有更多的研究针对这些细胞因子。
癌症特异性抗原已显示出靶向不同肿瘤类型的潜力。另一项研究试图针对多种癌症类型，从预后良好到预后不良：腺癌，乳腺癌，结肠直肠癌和胰腺癌。靶向在腹膜巨噬细胞上呈递的肿瘤特异性抗原。对肿瘤坏死因子-α，白介素-6，白介素-10和白介素-2进行定量，以确定与消炎性抗炎反应有关的肿瘤相关巨噬细胞的募集。负载有CD227的金纳米颗粒的施用用于评估金纳米颗粒在抗原呈递给巨噬细胞中的功效。
使用改良的方法进行纳米颗粒合成，并使用试剂将MUC-1蛋白功能化。使用标准傅里叶变换红外光谱，ELISA免疫测定，原子力显微镜和动态光散射来定量细胞因子释放和巨噬细胞活化。用MUC-1功能化的金纳米颗粒对鼠类组织没有毒性作用，并增强了腹膜巨噬细胞的活化。抗原呈递是通过与外源II类主要组织相容性复合物交叉呈递的内源性加工实现的，从而获得了更大的效果。最后，白介素-10，白介素-12和α-肿瘤坏死因子的升高表明促炎性巨噬细胞活化。
肿瘤相关巨噬细胞在血管生成，转移和具有抗炎信号的免疫逃逸中起作用。在体外和体内测试中使用了双膦酸酯-葡甘露聚糖共轭物，以确定纳米颗粒诱导的细胞凋亡。从草药中分离出葡甘露聚糖膦酸酯，以将阿仑膦酸酯与巨噬细胞甘露糖受体缀合。假设逃避了肿瘤细胞外基质的复杂性，并直接用阿仑膦酸酯靶向巨噬细胞甘露糖受体，这将最小化消炎性极化并增加促炎性激活。
使用Schiff碱制备草药白芨的阿仑膦酸酯–草药白芨结合物，并在核磁共振引导下滴定阿仑膦酸酯的量。这项研究评估了S180小鼠肉瘤的消炎性极化和体内凋亡。阿仑膦酸酯–草药白芨在体外显着抑制肿瘤相关巨噬细胞活力，而在体内则累积肿瘤相关巨噬细胞。这些纳米颗粒还抑制血管生成和基质金属蛋白酶。体内还显示了肿瘤重量和坏死肿瘤组织。这项研究证明了阿仑膦酸酯–草药白芨偶联物在靶向肿瘤相关巨噬细胞诱导肿瘤坏死中的功效。
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