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乳腺癌放疗与细胞免疫治疗联合 |
细胞免疫疗法由于具有恢复单个患者对癌症的免疫识别能力并发展出针对全身恶性细胞的后天免疫应答的潜力,因此在癌症治疗中已越来越重要。为了生长和扩散,癌细胞会发生突变,使其能够逃避宿主免疫系统的识别和清除。可用的免疫治疗剂可以重新激活免疫系统或释放其刹车,从而将癌细胞识别为非自身细胞,并成功地将其排斥。已迅速确立为黑色素瘤,非小细胞肺癌和某些泌尿生殖系统恶性肿瘤的主要治疗方法,最近正在对乳腺癌进行免疫治疗测试。
出国看病服务机构发现,即使在目前的细胞免疫疗法已显示出疗效的恶性肿瘤中,缓解率仍然很低,这凸显了对更有效药物或联合治疗方法的需求。使用加速的高能粒子的放射疗法已用于治疗癌症已有一个多世纪的历史了。放射线最初是通过成功治疗患有局部晚期乳腺癌的女性而发现的,在该疾病中,放射线起着重要作用和受辐照患者的整体存活率。例如,放疗已允许大多数患者进行乳房保护,并且对临床试验进行多次荟萃分析,比较了辐照和未辐照患者的结局,结果显示局部区域控制效果好,无转移生存。
逆转录酶的经典作用机制包括破坏被照射细胞的脱氧核糖核苷酸,阻止其复制并导致细胞死亡。长期以来,放射疗法的影响一直局限于光束所瞄准的局部区域。此外,由于以精美的放射敏感性的淋巴细胞,全身照射用于根除现有免疫系统干细胞移植,输送放射疗法的强大表征免疫抑制治疗。然而,局部放疗与全身照射有完全不同的效果,更多地局限于辐射束靶向的组织。正是在局部放射疗法的背景下,最近才认识到作为免疫刺激剂的作用,因为发现其相关的局部和全身作用被免疫系统感知到。
一直以来,很少有报道称放射线外肿瘤消退的报道吸引了人们对放射疗法潜在的全身效应的关注。这种现象被称为“绝对效应”。宗主教的影响极为罕见,最近的一次审查仅能确定1969年至2014年文献中报告的46例病例。放射疗法的罕见副作用反映了这样一个事实,即一旦检测到转移,就已经建立了与癌症相关的持续免疫抑制作用。为了在转移性疾病或模拟转移性疾病的临床前模型中引起放射疗法的绝对作用,必须减轻某些同时发生的免疫抑制作用。这个概念最初由丹尼尔等人测试。在鼠类乳腺癌的同基因模型中,一系列实验首先将抽象作用与免疫介导的机制联系起来。临床前结果在一项临床试验中得到了证实,其中41例转移性癌症患者接受局部放疗和联合应用雷帕霉素治疗粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子联合治疗在显着的26.8%的患者中产生了客观的抽象反应。现在已知辐射会引起多种免疫刺激作用。
辐射诱发“免疫原性细胞死亡”;细胞死亡的过程,涉及多种细胞因子的释放和信号,这些信号改变肿瘤的微环境并刺激免疫细胞的大量涌入,以识别由垂死细胞释放的肿瘤特异性抗原。因此,放射疗法具有将肿瘤转化为原位疫苗的潜力,以提供针对癌症的全身性,长期保护。放射疗法的这一新近认可的特性使其成为与细胞免疫疗法相结合的理想方式,正如在多项动物和人体研究中已成功证明的那样。本文概述了细胞免疫疗法可用来消除癌症的各种机制,以及将其与放射疗法结合使用可如何增强其效果,特别是在治疗乳腺癌方面。
诱导抗肿瘤免疫是一个复杂的,多步骤的过程,受正负调节信号调节。首先,肿瘤特异性抗原必须被树突状细胞等活化的抗原呈递细胞释放和摄取。树突状细胞迁移到排水节点,在那里它们将加工后的表位作为主要组织相容性复合体分子的一部分呈现给T细胞,导致其活化和增殖。一旦激活,肿瘤特异性T细胞就需要迁移到肿瘤中,如果克服了现有的免疫抑制性微环境,它们可以排斥肿瘤。其他T淋巴细胞可以区分为记忆性T细胞,能够预防同一肿瘤的未来复发。
为了生长和转移,肿瘤细胞必须首先找到逃避免疫系统消除的方法。与许多病毒所使用的相似,肿瘤逃逸的一种常见机制是下调主要组织相容性复合体I类抗原加工和呈递机制。有趣的是,结果显示,在胶质瘤小鼠模型中,放疗后主要组织相容性复合体I类表达得以恢复。
此外,肿瘤与免疫系统的持续串扰导致消除了一些转化的癌细胞,并通过“免疫编辑”具有最低免疫原性抗原的细胞的过程进行选择,这些细胞能够在其具有免疫能力的宿主中存活。例如,在乳腺癌模型中,已提示疾病复发可能归因于T细胞诱导的上皮向间质转化,所得细胞具有与乳腺癌干细胞一致的特性。而肿瘤浸润通常认为T细胞参与免疫排斥并预示更好的结局,以上研究表明,通过免疫编辑,它们也可以参与选择更具侵袭性和转移性的细胞克隆。
肿瘤不仅通过逐渐逃避免疫排斥而进化,而且还可以形成有利于其生长的免疫抑制性微环境。癌症的生长和侵袭与募集调节性T细胞和髓样成分的机制可以抵消癌症的消除,包括由免疫检查点介导的机制,其作用就像是对免疫系统的制动。因此,干扰这些制动器的目的是释放针对装载有多种新抗原的严重突变的肿瘤细胞的既存免疫力,从而有可能恢复对肿瘤的免疫识别。免疫治疗剂的当前使用和正在进行的大多数试验都针对这些调节网络,以试图恢复免疫排斥。
同样,放射疗法已显示出可以增强免疫排斥所需的每个步骤。放射疗法通过引起细胞脱氧核糖核苷酸的电离而起作用,导致不可修复的脱氧核糖核苷酸损伤,最终导致细胞死亡。尽管放射疗法具有免疫抑制作用,但基于暴露的淋巴细胞的精妙放射敏感性,最佳的辐射作用需要宿主免疫系统的贡献。这一证据最早由斯通等人在1979年提出,当时缺乏T细胞的纤维肉瘤小鼠需要治愈的辐射剂量是T细胞的两倍。然而,直到最近,才评估并认识到免疫系统对放射疗法反应做出贡献的程度。
放射疗法对免疫系统的主要影响之一是通过其对交叉引发的贡献。随着肿瘤细胞因治疗剂量的辐射而死亡,肿瘤内至少一部分癌细胞会将肿瘤抗原释放到附近的树突状细胞中。通过这样的过程,已经显示放射疗法显着改变了宿主的肿瘤微环境和T细胞库。
在将放射疗法与各种增强免疫反应或消除现有免疫检查点抑制作用的免疫治疗剂联合使用的情况下,越来越多的报道报道了这种作用。与该观察结果一致,当将放射疗法和细胞免疫疗法的组合与单独一种方式进行比较时,发现CD8+T细胞显着增加。一致地,许多临床前和临床研究都集中在细胞免疫疗法和放射疗法的结合上。与放射疗法结合使用时,免疫治疗方法的目标可大致分为促进肿瘤特异性细胞毒性T细胞的交叉引发,刺激由放射疗法引发的细胞毒性T细胞的免疫效应功能和中和肿瘤微环境的免疫抑制作用。在大多数情况下,这些影响并存。以下是目前与放射疗法结合使用的免疫治疗剂的一些示例。
总之,免疫治疗剂正越来越多地用于癌症,并取得了可喜的结果。放射疗法可通过引起免疫原性细胞死亡增强免疫治疗效果,并促进肿瘤新抗原的释放和交叉呈递,细胞毒性T细胞和记忆细胞的激活和引发以及在肿瘤微环境中细胞毒性T细胞的浸润增加。当与免疫检查点阻滞相结合时,放疗的辅助作用最好通过低分割方案来利用,重点放在有限的内脏转移灶上,理想地是在疾病负担相对较低的患者中,并与免疫治疗剂免疫放射疗法。尽管放射疗法可以增强乳腺癌的免疫原性,但乳腺癌的仍处于研究不足的领域。未来的临床试验将阐明放射疗法和细胞免疫疗法的最佳组合,理想情况下是在乳腺癌的新辅助治疗中将肿瘤转化为原位个性化疫苗。
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