自从人类胚胎干细胞于1998年首次描述和诱导多能干细胞首先从小鼠细胞中产生的在2007年和人类细胞中,这些多能干细胞已被吹捧为一个生产治疗性细胞以更好地治疗或修复患病或受损的细胞和组织的重要新途径。事实上,多个临床试验正在进行现在使用人类胚胎干细胞衍生的细胞治疗脊髓损伤,视网膜疾病,糖尿病和心脏衰竭的。例如,已将人类胚胎干细胞衍生的视网膜色素上皮细胞用于晚期视网膜退行性疾病的患者,没有证据表明与I期移植组织有关的不良增殖,排斥反应或严重的眼部或全身安全性问题、II临床试验。此外,最近使用自体衍生的视网膜色素上皮治疗年龄相关性黄斑变性的研究表明,这种方法的安全性,在随访的25个月中未发现严重不良事件。通过这一令人振奋的进展,出国看病服务机构现在强调使用人类胚胎干细胞来治疗对其他形式的疗法具有耐药性或耐药性的癌症的能力。
细胞毒性T淋巴细胞在免疫系统中起着重要作用,能够识别并杀死受感染的细胞和某些肿瘤。细胞毒性T淋巴细胞表达广泛的T细胞受体库,该库可识别人白细胞抗原I类复合物呈递的外源抗原。T细胞受体的参与触发了信号通路,以介导细胞毒性颗粒的释放以及配体的表达增加,从而导致靶细胞凋亡的开始。T细胞介导的细胞免疫疗法已用于癌症治疗数十年。离体扩大,然后将自体肿瘤浸润淋巴细胞重新输注到转移性黑色素瘤患者中,可以介导癌症消退。这种方式的改进方案,通过识别从的自体肿瘤浸润淋巴细胞肿瘤特异性的T细胞受体表现出。针对肿瘤抗原的重新排列的T细胞受体可以被克隆并重新引入到通过病毒载体外周淋巴细胞,以提供抗肿瘤淋巴细胞的更均匀的人口。
嵌合抗原受体提供了另一种策略,以增强T细胞介导的抗肿瘤活性。有学者首先将嵌合抗原受体概念化为单链可变片段,该单链可变片段通过连接子序列与单克隆抗体的重链和轻链可变区连接,可直接连接至细胞内信号传导域。最初的嵌合抗原受体将T细胞信号转导复合物的生物链连接,使转导的T细胞具有类似抗体的特异性,能够有效传递T细胞活化所需的细胞内信号。最近的研究提高了嵌合抗原受体的疗效并扩大了靶标。第二代和第三代嵌合抗原受体现在使用结合其他共刺激域,并与T细胞受体复合物的生物链结合以提高功效。定义最佳信号传导元件仍然是一个活跃的研究领域,因为某些域可能会改善T细胞活化,而其他域可能会改善T细胞持久性。
目前,正在进行150多项与嵌合抗原受体-T细胞相关的临床试验,以针对各种类型的癌症,包括血液系统恶性肿瘤和实体瘤。据报道,迄今为止,嵌合抗原受体T细胞疗法最成功的结果是抗嵌合抗原受体T细胞用于治疗B细胞恶性肿瘤,例如B前细胞急性淋巴细胞白血病,慢性淋巴细胞性白血病和非霍奇金淋巴瘤。最近,美国联邦药物管理局批准了诺华的嵌合抗原受体T细胞疗法细胞毒性T淋巴细胞用于治疗复发或难治的小儿和年轻成人B细胞急性淋巴细胞白血病。为了进一步推进基于嵌合抗原受体T细胞的治疗,下一个任务涉及提高嵌合抗原受体T细胞的可用性、一致性和安全性。迄今为止,使用个体化细胞培养技术进行了针对受体的临床级产品的生产。T细胞的收集,扩增和转导因患者而异,从而导致输注细胞群体和治疗细胞数量的差异。与此疗法相关的潜在毒性是另一个可能阻碍嵌合抗原受体-T细胞广泛使用的障碍。例如,在最近针对成年人B细胞急性淋巴细胞白血病的嵌合抗原受体T临床试验,治疗后38名患者中有5名死于脑水肿,这导致了试验的终止,并强调了这种新疗法的潜在危险。嵌合抗原受体T细胞的另一种主要毒性是细胞因子释放综合征,它是由注入的嵌合抗原受体T细胞直接产生的细胞因子引起的,或由其他免疫细胞响应治疗而间接产生的。细胞因子释放综合征可导致全身脏器功能不全。除了细胞因子释放综合征和神经毒性,其它毒性如肿瘤溶解综合征和用于神经毒性的皮质类固醇,但这些程序确实有相当大的风险。尽管尚未确认由于病毒载体诱导的插入诱变而产生的不良反应,但至少一项研究报道,其中一位慢性淋巴细胞性白血病患者的嵌合抗原受体T细胞克隆扩增增强是由于甲基胞嘧啶双加氧酶破坏。尽管该患者未发展为T细胞白血病,但由于它能够引发急性髓细胞白血病,这些发现引起了人们的关注。
多能干细胞来源的淋巴细胞为产生标准化的,基于细胞的疗法提供了一种最佳方法,该疗法可扩展到治疗成千上万传统手术,化学疗法,放射疗法甚至新的细胞免疫疗法已复发或难治的恶性肿瘤患者。已显示出令人兴奋的能力来治疗黑素瘤、头颈癌、肺癌和其他挑战性肿瘤的抗癌药物。患者来源的嵌合抗原受体T细胞和同种异体供体来源的自然杀伤细胞证明了过继细胞疗法的强大治疗潜力。但是,这些疗法在很大程度上仍然是针对患者的。因此,它们可能耗时且生产昂贵。可能更成问题的是,这些产品不是标准化产品,并且在捐赠者之间或患者之间有所不同。使用多能干细胞产生治疗性T细胞和自然杀伤细胞可以克服患者与供体变异性的问题。具体而言,这些细胞可以从标准化且均匀的起始细胞群体大规模生产。该疗法可作为稳定,均质的细胞产品用于任何需要的治疗。目前生产治疗性多能干细胞来源的淋巴细胞的挑战与基于单克隆抗体的疗法大致相似,后者在2-3年前必须克服重大的制造挑战。但是,基于抗体的疗法现已广泛应用于不仅治疗癌症,而且还治疗自身免疫性疾病,感染性疾病等。
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