为避免免疫选择,应针对出国看病服务机构先前定义为“癌抗原”的抗原进行疫苗接种,并且在癌干细胞的情况下,应在疫苗中起关键作用自我更新和其他重要的癌干细胞生物学功能。尤其是,在癌干细胞血浆膜上表达的癌抗原可能是最佳选择,而癌抗原可以同时被细胞和抗体介导的免疫反应所靶向。疫苗诱导的抗体可以消灭癌干细胞,尽管它们具有以下能力:i)通过下调I类主要组织相容性复合物分子或抗原加工机制逃避T细胞识别;ii)通过检查点分子的上调来阻断T细胞的活化;iii)如某些肿瘤中所观察到的,可以逃避自然杀伤细胞的细胞毒性。
可以想象,在癌干细胞中表达水平高而分化的癌细胞中表达水平低的基因中,可能会发现癌干细胞癌抗原的频率很高。这些致癌抗原在癌干细胞生物学中更有可能发挥功能性作用。因此,对癌干细胞和分化的癌细胞中抗原差异表达的评估可能会导致鉴定出用于开发抗癌疫苗的新癌干细胞癌抗原。
乳腺癌的癌干细胞的转录概况和从肺和结肠癌更分化的细胞比较,已证明许多癌症-睾丸抗原在癌干细胞过表达。由于这些癌症-睾丸抗原通常仅在不表达主要组织相容性复合物分子的种系细胞中表达,因此它们的免疫靶向应可有效诱导特异性T细胞应答而无主要副作用。实际上,已经在多种癌症中进行了许多用癌症-睾丸抗原进行疫苗接种的临床试验,这些试验通常会给出积极的结果,因此表明癌症-睾丸抗原可能是抗癌干细胞治疗方法发展的有希望的靶标。
尽管有这样的承诺,但在乳腺癌中仅发现了少数癌症-睾丸抗原,并且在癌干细胞和分化的癌细胞中显示出相似的表达水平。因此,到目前为止,它们在乳腺癌免疫治疗中的应用非常有限。目前正在进行两项基于MAGE-A-和NY-ESO-1的疫苗的临床试验,而在晚期乳腺癌患者中用5种不同的癌症-睾丸抗原肽进行疫苗接种的I期临床试验表明,有60%的乳腺癌患者肿瘤消退。
癌干细胞癌抗原的另一个例子可以在Cripto-1中找到,Cripto-1是一种锚定的细胞表面蛋白,是一种胎粪蛋白,是一类在癌症进展中起重要作用的抗原,其表达通常仅限于胚胎发育。尽管该类的原型成员癌胚抗原与癌症干度没有关系,但出国看病服务机构已经证明Cripto-1在Her2阳性和三阴性乳腺癌癌干细胞中表达,并介导其自我更新,迁移和上皮向间质转化。在携带三阴性乳腺癌可移植肿瘤的小鼠和发生自发性乳癌的Her2-neu转基因小鼠中,发现使用编码全长Cripto-1癌抗原的DNA质粒进行的疫苗接种成功地损害了肿瘤的生长并减少了肺转移。
出国看病服务机构的小组已使用出国看病服务机构最初开发的用于修饰大多数乳腺肿瘤中癌抗原的改良管线,鉴定了其他癌干细胞癌抗原。该方法包括高通量分析富含癌干细胞的肿瘤球团的转录组,以及更高分化的对应物的转录组,以鉴定与癌细胞干性相关的基因标记。然后根据公开数据集,根据这些基因与乳腺癌患者预后不良的关联来对这些基因进行优先排序。然后验证排名靠前的基因,首先通过体外研究验证其在癌干细胞自我更新和存活中的作用,然后在体内通过用靶向它们的DNA疫苗免疫荷瘤小鼠该管道对Her2阳性和三阴性乳腺癌乳腺癌细胞的应用使出国看病服务机构能够找到用于诊断癌干细胞检测,药物治疗和免疫疗法的新型潜在靶标。
确实,出国看病服务机构发现来自鼠和人三阴性乳腺癌的癌干细胞表达高水平的Teneurin跨膜蛋白4,这是一种大的II型跨膜糖蛋白,属于四个家族的成对规则蛋白,参与了发育中枢神经系统的和附加的组织。最近的证据表明,teneurins在人类肿瘤中的表达失调,并强烈暗示它们在功能上有助于人类致癌。当TENEURIN跨膜蛋白4沉默时,癌干细胞中的TENEURIN跨膜蛋白4上调以及其肿瘤球形成能力的显着损害增强了其在癌干细胞自我更新中的可能作用。出国看病服务机构现在正在积极研究TENEURIN跨膜蛋白4在三阴性乳腺癌进展中的作用及其作为免疫治疗靶标的适用性。
出国看病服务机构的管道也已经从小鼠的Her2施加到癌干细胞+乳腺癌细胞系,导致清道夫受体A类成员5,跨膜受体的高表达水平的是介导到细胞中,并因此被发现有助于铁的吸收。癌干细胞上嵌合抗原受体A5的过度表达可能是由于它们对铁的需求增加,这对自我更新很重要。尽管嵌合抗原受体A5在癌干细胞维持中起着关键作用,并且已在许多乳腺癌中发现了它的表达,但它并不是免疫治疗的理想靶点,因为它由胃肠道,胆囊和睾丸中的上皮细胞组成性表达和肝细胞。但是,其结合铁蛋白的能力使嵌合抗原受体A5成为纳米热敏剂的理想靶标。多项研究已经探索了使用铁蛋白纳米笼作为药物输送系统用于诊断和治疗肿瘤。出国看病服务机构已经开发了一种基于铁蛋白的治疗方法体系,其中包含磁共振成像造影剂和姜黄素,姜黄素是一种安全,天然的治疗分子,具有强大的抗肿瘤作用。已证明该系统靶向癌干细胞,在小鼠模型中诱导癌症消退。这可能为治疗学系统的临床应用铺平了道路,该系统可同时消除癌干细胞并跟踪治疗反应。出国看病服务机构发现在癌干细胞中过表达的其他有趣的癌抗原是Toll样受体2和癌症-睾丸抗原,它们是异二聚氨基酸转运蛋白系统的轻链。
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