乳腺癌是全球女性癌症死亡的主要原因,占2018年所有新诊断出的癌症的约12%,死亡人数将近63万。癌症转移和对治疗的抵抗力是成功治疗乳腺癌的重要障碍,尤其是考虑到80%的乳腺癌死亡是由于尽管进行了治疗而发生的转移所致。与其他乳腺癌亚型相比,患有Her2阳性和三阴性乳腺癌的女性早期癌症复发和转移的发生率最高。此外,Her2阳性中对抗Her2靶向疗法的耐药性的频繁发展乳腺癌患者以及三阴性乳腺癌缺乏明确的分子靶标极大地限制了可用的治疗选择,而将细胞毒性化学疗法作为主要治疗方法。免疫检查点封锁在改善晚期实体瘤患者的预后方面取得的成功,最近为乳腺癌的治疗开辟了新的前景。已针对Her2阳性乳腺癌中针对细胞毒性T淋巴细胞,程序性死亡受体蛋白和程序性死亡配体蛋白特异的免疫检查点抑制剂进行了多项临床试验,这些抑制剂既可以单药给药,也可以与抗Her2人源化单克隆抗体曲妥珠单抗组合使用或在三阴性乳腺癌中化疗使用。2019年3月,美国食品药品监督管理局批准将抗程序性死亡配体蛋白抗体阿特珠单抗与紫杉醇联合用于一线治疗无法切除的局部晚期或转移性程序性死亡配体蛋白+三阴性乳腺癌的患者。该批准基于试验的结果,其中程序性死亡配体蛋白+肿瘤浸润免疫细胞患者的中位无进展生存期在统计学上有显着增加。尽管这项研究提供了确凿的证据,证明免疫疗法至少对于一部分三阴性乳腺癌患者有效,但这些发现也凸显了为免疫原性较低的转移性乳腺癌患者开发新的联合治疗策略的必要性。
近年来,收集到越来越多的数据来支持这一假说,即癌干细胞是一小部分具有干细胞样特性的细胞,具有启动肿瘤和免疫调节的能力,这一假说在肿瘤的发展,扩散和耐药性。尽管存在争议,但这一假设暗示成功的抗肿瘤治疗应取决于消除或永久抑制癌干细胞。因此,由癌干细胞表达的合适分子靶标的鉴定对于开发更有效的抗癌疗法以用作单一药物或改善对化学和放射疗法以及对免疫检查点封锁的反应至关重要。在这种情况下,抗癌疫苗接种可能是有效的选择。
出国看病服务机构之前曾创造过“癌抗原”一词,以指示适合作为有效抗癌疫苗接种靶标的肿瘤抗原。在这项工作中,出国看病服务机构根据对癌干细胞在乳腺癌进展中的重要性的新认识扩展了这一概念,并讨论了各种免疫靶向策略,这些策略可能为开发治疗转移性乳腺癌的新组合疗法铺平道路癌症患者。
癌干细胞在功能上通过自己的能力定义既自我更新和产生细胞与概括亲本肿瘤的非干细胞的特性,包括在其内发现的原始细胞异质性。尽管有大量实验证据表明大多数人类癌症都患有癌干细胞,但其生物学的许多方面仍存在争议,包括它们的起源和表型特性。
有人提出癌干细胞来源于正常的成体干细胞或经历分化的分化程度更高的祖细胞。在乳腺癌干细胞的情况下,这一观点得到了很好的支持,因为与许多其他器官不同,乳腺主要在出生后发育,因此需要一个既具有稳态功能又具有发育功能的成人干细胞库。乳房由双层上皮组成,其中包含腔和基底上皮细胞。前者位于乳腺导管结构中,后者围绕腔细胞并与基底膜接触,后者将实质与组织的基质成分分开。在基底区室中存在多能乳腺干细胞,其负责两种谱系的祖细胞和分化细胞的产生。这种分层组织的组织不断地重塑。特别是在来自各种周围非上皮细胞。青春期,激素,生长因子和微环境线索诱导多能乳腺干细胞及其后代的增殖,导致分支导管上皮的构建和乳腺树的发育。此外,在妇女的生殖寿命中,每个月经周期和怀孕都会导致乳腺上皮发生戏剧性变化,从而反复膨胀和退化,因此要求多能乳腺干细胞和祖细胞能够分化为不同的细胞谱系。然而,多能乳腺干细胞和祖细胞的寿命和自我更新属性它们暴露于致癌性转化的高风险,这使得它们能够细胞的原产于癌干细胞。的确,限制多能乳腺干细胞和祖细胞已被建议作为通过遗传突变极易患乳腺癌的女性的主要预防选择。
然而,越来越多的证据表明癌干细胞不一定来自正常的干细胞,但是它们也可以来源于正常的非干上皮细胞,这些非干上皮细胞在转化后具有自我更新的能力,也可以来源于去分化的细胞。这一观点得到以下观察结果的支持,即诸如转化生长因子β和缺氧之类的药物可在大部分人乳腺肿瘤细胞中诱导上皮向间质转化,并导致显示癌干细胞功能。这个概念还暗示癌干细胞不一定是稀有的,它们可能以多种状态存在,这证明了它们的细胞可塑性。
关于癌干细胞假设的争议中的另一个主要问题是缺乏通用定义的细胞表面标记。确实,尽管已经鉴定出许多指示癌干细胞表型的标志物,但它们在各种肿瘤类型上以及在来自不同患者或病变的相同组织型肿瘤之间也存在差异。对于人癌干细胞,已提出将高CD44和低CD24表达或不存在CD24表达结合起来作为标志物,以及醛脱氢酶活性的表达。仅凭这些标记不足以定义癌干细胞。但是,它们可用于癌干细胞富集和后续功能分析。确实,由于癌干细胞在这些标记物上的富集,已经证明了癌干细胞的异质性以及从癌干细胞到大多数分化表型的动态可逆转变。
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