|
T细胞衰老与不可逆分泌蛋白有关 |
迄今为止,大多数针对免疫细胞衰老的研究都是针对T细胞进行的。像非免疫细胞中的细胞衰老一样,T细胞衰老与不可逆的生长停滞和促炎性分泌蛋白有关,可能导致衰老和与年龄有关的疾病。然而,不能排除在生理免疫应答期间T细胞也可以利用衰老程序的可能性。
调节性T细胞在调节或抑制免疫系统的其他细胞中发挥作用。出国看病服务机构已经证明调节性T细胞似乎可以促进免疫抑制的一种方式是通过在未反应的T细胞和效应T细胞中诱导细胞衰老。此外,蒙特斯等。据报道,来自肿瘤的可溶性因子可以诱导人T细胞形成衰老样表型,这也与抑制应答性T细胞增殖有关。取决于生物学环境,这种免疫抑制应答可能在生理和病理过程中起作用。例如,已证明调节性T细胞可通过促进皮肤伤口愈合而有益,但也可能通过促进肿瘤的发展而有害。癌症可以被视为持续的伤口愈合反应,这可以解释免疫细胞在这两种情况下的作用。有学者继续证明衰老的T细胞还促进人单核细胞、巨噬细胞分泌促炎性细胞因子和血管生成因子。
除T细胞外,还报道了自然杀伤细胞衰老的益处。两位学者提供了证据表明诱导自然杀伤细胞衰老的功能是重编程自然杀伤细胞,以促进妊娠期的血管重塑。已显示这种物质可在自然杀伤细胞中触发脱氧核糖核苷酸损伤反应,导致出现与细胞衰老相关的生物标记,包括因子表达和衰老的分泌组。该衰老的分泌组促进血管重塑和血管生成,表明在这种情况下自然杀伤细胞衰老有利于促进繁殖。然而,在其他情况下,衰老的分泌组介导的组织重塑和血管生成可能是有害的。
但是,巨噬细胞中细胞衰老的证据缺乏说服力。响应高氧血症,巨噬细胞已表现出和某因子积累增加相关的细胞周期停滞。在另一项研究中,表明丙烯酰胺可在小鼠腹膜巨噬细胞中诱导衰老样反应,包括细胞周期停滞,形态改变和因子活性。在大鼠小胶质细胞中也观察到渐进性端粒缩短和诱导细胞周期停滞细胞,一种在大脑中发现的巨噬细胞。然而,尽管可以假定这种情况下的细胞周期停滞与细胞衰老有关,但仍需要进一步的表征。研究表明,经过很短的培养时间,小鼠小胶质细胞显示出形态变化,并增加了衰老细胞的典型活性。有趣的是,在这种情况下,通常在非免疫衰老细胞中升高的细胞活性在培养老化的小胶质细胞中降低了。然而,似乎尚未进行细胞周期分析,并且由于在培养老化但能生长的细胞中观察到因子活性,则不能假定此类细胞已衰老。最后,据报道在衰老小鼠中巨噬细胞中的细胞活性和自然杀伤细胞表达也升高,作者认为此类细胞是巨噬细胞的一个亚类而不是衰老。
尽管目前关于控制巨噬细胞介导的衰老细胞识别的机制知之甚少,但该过程可能并非特定于衰老细胞。相反,在其他细胞模型中,例如在癌症免疫监测和凋亡细胞清除过程中,与巨噬细胞识别相关的更具特征的分子机制也可能与衰老监测有关。
已经显示出凋亡细胞优先表达特定的细胞表面抗原,其可以被能够通过巨噬细胞吞噬的天然存在的抗体识别。这样,可以推测,衰老细胞还可以表达特定的细胞表面抗原,这不仅可以提供对介导免疫清除的机制的深入了解,还可以提供一种在组织中特异性鉴定衰老细胞的手段。在一项专注于识别特异性针对衰老细胞的抗体的研究中,研究人员鉴定了抗体克隆,该克隆可识别在衰老的人类成纤维细胞表面表达的膜结合波形蛋白的氧化形式。尽管不是研究的重点,但作者推测修饰的波形蛋白可能是“吞噬我”信号,导致巨噬细胞吞噬。
衰老细胞中通常显示较高水平的,可能由于在改变细胞代谢或功能障碍的存在线粒体,这会导致氧化的磷脂。在细胞凋亡过程中,细胞膜表面的氧化修饰脂质可以作为模式识别配体,通过清道夫受体和其他I类和II类来促进巨噬细胞的识别和吞噬作用。巨噬细胞结合并内化氧化的磷脂和脂蛋白,巨噬细胞是否在巨噬细胞的衰老监视中发挥作用尚待确定。还已知天然存在的抗体可以特异性识别氧化的磷脂,作为巨噬细胞的“吞噬”信号。虽然这发生在细胞凋亡期间,但也增加了其可能也起促进巨噬细胞衰老免疫监视的作用的可能性。但是声称这种信号无法识别衰老细胞,但这可能取决于细胞已经衰老了多久,因此需要进一步的研究。
它的表面表达起“别吃我”的信号,通过巨噬细胞表面表达的受体发送抑制信号,从而确保健康细胞不会被吞噬。因此,巨噬细胞靶向受损的“自身”细胞将需要因子的下调。一项研究表明,通过灭活诱导的肿瘤细胞衰老导致因子的下调,从而促进了肿瘤的消退。在这种情况下,因子的下调是否是对失活或衰老程序激活的特定反应尚不清楚。然而,在细胞衰老过程中下调因子以去除受损的“自身”细胞在生物学上是有意义的,但是需要进一步的研究。在这项研究中,除因子外,在失活后,还观察到程序性死亡配体1的下调,该蛋白被认为在免疫抑制中起作用。诱导衰老修饰的细胞表面聚糖也是潜在的衰老抗原,可以被C型凝集素受体家族识别。巨噬细胞仅表达的C型凝集素受体之一是巨噬细胞半乳糖型凝集素。聚糖表面蛋白修饰已与衰老的成纤维细胞相关,并观察到与衰老相关的唾液酸化减少和半乳糖暴露增加。唾液酸转移酶I的表达,其传送唾液酸聚糖的半乳糖残基也显示出在体外细胞衰老过程中减少。
已经有针对癌症的细胞免疫治疗策略可能有一天被重新用于靶向衰老细胞,以减轻与年龄有关的疾病。在其他地方进行了详细讨论,这些与年龄有关的疾病包括糖尿病,老年痴呆症,肺纤维化,心血管疾病和骨质疏松症。另外,鉴定与衰老细胞相关的进一步的分子变化,尤其是细胞类型特异性改变,将有利于开发靶向衰老细胞的治疗方法。但是,由于衰老细胞也可能是有益的,因此消除急性衰老细胞可能会有问题。因此,非常需要鉴定急性衰老细胞中不存在的对慢性衰老具有特异性的治疗靶标。
衰老细胞既有益又有害。因此,任何治疗性靶向衰老细胞都需要考虑到这种方法也可能有害。这可能包括在怀孕或受伤期间去除衰老细胞。相反的,一些研究结果表明,在自然衰老小鼠的终身去除衰老细胞的过程中,可以保留急性衰老机制,但需要进一步的研究。要考虑的另一方面是大量去除衰老细胞的生物学后果。根据细胞死亡的方式,这种物质去除可能破坏组织完整性和、或激活强烈的促炎反应。可能需要考虑与衰老细胞去除结合的其他治疗策略,例如植入干细胞以帮助修复。同时,目前越来越关注一旦衰老的细胞出现后就通过治疗消除它们,非常需要旨在防止其长期持久存在的未来策略。
|
|
|
|
|
|
|
电话:13263277712 |
邮箱:81068003@qq.com |
地址:北京市.丰台区 |
|
|