免疫监测和未来的细胞免疫治疗

　　通常缺乏关于“细胞老化”和“细胞衰老”之间生物学差异的明确定义，而且定义不明确。对于那些不熟悉细胞衰老主题的人，这样的术语可能会导致混乱。出国看病服务机构试图简要地阐明以下差异。细胞衰老是由随机过程导致的，是随着时间的推移逐渐积累的损伤，而细胞衰老是与永久性生长抑制相关的细胞状态的程序性变化。衰老的细胞虽然容量降低，但仍保持其正常功能，而衰老的细胞则具有新的功能。
　　 在活跃增殖细胞的细胞培养物中，衰老可以在几天之内突然诱导。但是，在许多主要由静态细胞组成的组织和器官中，只有在细胞重新进入细胞周期后才发生衰老诱导。衰老状态通常由持久的脱氧核糖核苷酸损伤反应介导是由压力诱导的刺激诱导的。融合和化学治疗药物。因此，衰老的“诱导”是指在由压力诱导的刺激触发的脱氧核糖核苷酸损伤反应之后发生的编程的响应。除永久性生长停滞外，衰老状态还伴有其他一些表型变化，使它们与非衰老状态不同。尽管在神经元等有丝分裂后细胞中已报道了类似衰老的反应，但本综述将侧重于具有生长能力的细胞中的细胞衰老。
　　 迄今为止，衰老表型研究最广泛的方面是分泌反应的改变，称为衰老信息分泌型，衰老相关的分泌型或衰老相关的分泌型。在这里，出国看病服务机构将此响应简称为“衰老分泌组”。衰老程序通常伴随着与分泌蛋白组改变有关的转录变化，分泌蛋白组由促炎细胞因子，生长因子和蛋白酶组成，它们似乎模仿了创面的修复过程。实际上，衰老细胞已被证明在伤口愈合，组织可塑性和组织再生中很重要，表明这种分泌组可能对于此类过程在生理上很重要。然而，迄今为止，从病理学的角度来看，衰老的分泌蛋白组更为常见，重点是慢性炎症对与年龄有关的疾病和癌症的破坏作用。近年来，有大量的评论文章聚焦于细胞衰老在衰老和疾病中的作用，这一主题超出了本综述的范围。
　　 认识到衰老细胞在短期内可能是有益的，这一过程似乎受到免疫过程的调节，因此可以重新构造衰老分泌组作为病理学的概念，以反映其免疫原性，换句话说，调节免疫反应。衰老细胞是有益的还是有害的，可能取决于衰老细胞在组织中持续存在多长时间。
　　 虽然衰老细胞分泌已知在其他系统中的免疫细胞激活，迁移，粘附和分化中起作用的因子，但需要进行更多的研究来研究衰老分泌基因组对特定免疫细胞功能的影响。一些研究报道了与细胞衰老相关的分泌因子的存在与组织内免疫细胞的浸润、定位之间的相关性。先前已经综述了与免疫原性衰老分泌蛋白组相关的因子及其在不同免疫细胞类型中的反应的概述。
　　 在大多数情况下，衰老程序的诱导是通过激活脱氧核糖核苷酸损伤反应来启动的。已知这样的脱氧核糖核苷酸损伤反应在先天免疫的激活以及适应性免疫的发展和功能中起作用。脱氧核糖核苷酸损伤反应在诱导细胞衰老过程中似乎对诱导能够吸引和激活免疫细胞的分泌蛋白组的改变很重要。如稍后讨论的那样，脱氧核糖核苷酸损伤反应也被证明对上调的表达很重要。在衰老细胞上发现的配体，使其能够被免疫细胞识别。
　　 脱氧核糖核苷酸损伤可发生在染色质堆积的核脱氧核糖核苷酸内，从而导致转录因子和其他细胞分泌调节剂的活化。除核脱氧核糖核苷酸外，对核苷酸库的破坏作用也增加，可诱导细胞衰老，也可能涉及免疫反应的激活。有趣的是，似乎在细胞衰老诱导过程中脱氧核糖核苷酸损伤会导致受损脱氧核糖核苷酸积累在细胞质灶中，从而促进衰老的分泌组。研究表明，衰老细胞中的胞质脱氧核糖核苷酸传感器环状酶的激活会触发干扰素基因的刺激物，这在先天免疫中起重要作用。由于细胞脱氧核糖核苷酸通常位于细胞核内以防止自身免疫，因此研究了细胞脱氧核糖核苷酸进入细胞质的机制。据报道，这定位于由基因组不稳定性引起的微核，并且微核被膜的破坏使自身脱氧核糖核苷酸暴露于细胞质。
　　 不能排除脱氧核糖核苷酸损伤反应以外的其他机制。例如，用细胞周期蛋白依赖性激酶4和6抑制剂治疗肿瘤细胞不仅显示出诱导细胞周期停滞，而且还增强了抗肿瘤免疫力。细胞周期蛋白依赖性激酶4、6抑制激活内源性逆转录病毒元件的表达，从而刺激III型干扰素的产生，导致增强的肿瘤抗原呈递。在肿瘤生物学的背景下，细胞周期蛋白依赖性激酶4、6抑制剂不是激活脱氧核糖核苷酸损伤反应，而是可以增强此类细胞对免疫检查点封锁的敏感性。但是，应该注意的是，尽管此类细胞经历了细胞周期停滞，但这并不意味着此类细胞已经衰老，而是可能已经处于静止状态。
　　 从治疗的角度看，需要更深入地了解激活免疫应答的初始分子机制。这种知识有一天可以被用来治疗性地增强衰老细胞的免疫清除，作为减轻和预防与年龄有关的疾病的策略。
　　 专注于衰老细胞免疫监视的科学研究是一个新兴领域。自从第一份关于这种反应的证据被报道以来，现在已经大约十年了。在该研究中，肖恩等人证明了在缺陷的肿瘤中，此细胞的重新激活促进了细胞衰老程序的诱导。这与先天免疫系统的激活有关如自然杀伤细胞，巨噬细胞和嗜中性粒细胞特异的转录物表达增加所证明。因此，这种免疫激活导致肿瘤清除，这表明衰老程序可防止癌症的发展。这也表明诱导细胞衰老而不是细胞死亡可能证明是靶向癌症的更有效策略。
　　 第二年，此前有人报道了免疫清除衰老细胞的另一个好处：损伤后肝纤维化的消退。免疫细胞如自然杀伤细胞，巨噬细胞和嗜中性粒细胞在纤维化肝脏中接近衰老细胞。此外，衰老激活的星状细胞肝损伤过程中产生的核糖核苷酸显示出在体内和体外均优先被自然杀伤细胞杀死。这样，通过免疫清除衰老细胞可以防止过度纤维化，这种过度纤维化是在细胞无法进入衰老状态时发生的。除了可能起到抗癌作用外，直到这一点，衰老细胞通常被认为仅对它们所在的组织有害。但是，现在很明显，衰老细胞也可以发挥有益作用，这很可能取决于生物学环境。根据这些发现，还报道了细胞衰老在其他纤维化模型中的作用。此外，衰老细胞的生理功能，例如在伤口愈合、再生、胚胎、胎盘发育以及青春期后期的骨骼骨骼调节过程中，逐渐开始出现。然而，不能排除上述研究报告非衰老细胞表现出与衰老细胞相同的生物标记的可能性。