独立于癌干细胞起源和表型特性,表征其可塑性的不同状态之间的可逆转变能够解释大多数肿瘤的最小残留病和转移级联。当癌干细胞处于相对静止的上皮向间质转化状态时,它们具有转移和扩散到转移部位的能力。在这里,他们留在休眠状态偶有细胞分裂,觉醒之前,由于回归到一个更增生上皮样状态,从而产生明显的疾病。这些播散性癌症细胞是复发和转移的种子,并且可以在癌症进展的若干阶段,包括癌前病变出现。实际上,播散性癌症细胞表现出自我更新能力,专长,免疫逃避性以及对靶向疗法和常规疗法的抵抗力。后者由癌干细胞“稳健性”赋予,它指的是许多生物学特征,包括对T细胞细胞毒性和氧化还原应激的抵抗力,介导抗癌药物外排的能力增强,快速修复受损的DNA,进行代谢重编程,并在低营养的微环境中生存。健壮性的结果是,大多数抗癌治疗可以在原发肿瘤中诱导癌干细胞富集,同时保留播散性癌症细胞。
因此,克服了关于癌干细胞生物学的争议,在开发专门针对这些细胞的抗癌治疗的必要性方面已达成共识。
癌干细胞在癌症进展和对当前疗法的抵抗中发挥的关键作用,以及对免疫治疗方法的新热情,驱使科学家们评估开发针对癌干细胞的免疫疗法的可能性。
癌干细胞的免疫逃避和免疫抑制特征无疑是诱导可能消除它们的有效免疫反应的障碍。实际上,来自乳腺癌和许多其他实体瘤的癌干细胞表达的主要组织相容性复合物I类分子水平较低,并且已经从胶质母细胞瘤的癌干细胞中鉴定出抗原加工机制中的缺陷,这表明癌干细胞具有逃避癌症的能力。此外,它们分泌的免疫抑制细胞因子,例如转化生长因子-β,白介素-10和白介素-4,可以抑制T细胞和自然杀伤细胞活化。最后,在胶质母细胞瘤的癌干细胞上观察到程序性死亡配体蛋白和其他免疫检查点分子的高表达,乳腺癌和大肠癌,进一步表明癌干细胞对免疫细胞杀伤的敏感性低于分化的癌细胞。
然而,尽管有这些相当令人沮丧的断言,但最近有报道称癌干细胞在某些情况下可能具有免疫原性。在临床前的离体和体内实验中,来自具有免疫能力的小鼠的数据证明了癌干细胞免疫靶向的可行性。第一项证据来自一项研究,该研究表明,接种树突状细胞的小鼠接种了同基因黑素瘤或非小细胞肺癌干细胞的裂解物,能够诱导特定的抗癌干细胞体液和细胞免疫应答。最重要的是,疫苗诱导的抗体和T细胞均比载有大量肿瘤细胞的树突状细胞疫苗具有更好的抗肿瘤免疫力,这表明癌干细胞比分化的肿瘤细胞是更好的抗原来源。这些令人鼓舞的结果导致了一些临床试验的发展,这些临床试验使用的是装载癌干细胞裂解物或mRNA的树突状细胞为患有卵巢癌,乳腺癌,肺癌,胰腺癌,结肠直肠癌和肝癌的患者接种疫苗。目前可获得的结果表明,抗癌干细胞疫苗接种不会诱导强烈的副作用,但是会引起可测量的特异性抗肿瘤免疫反应,从而证明其安全性,并提示癌症患者可从抗癌干细胞疫苗接种中受益。尽管在这些临床试验中已报告了成功,但必须指出的是,基于树突状细胞的疫苗接种存在许多弊端。这是一项耗费时间和成本的针对特定患者的治疗,并且仍需要大量努力来使其标准化。确实,最佳的树突状细胞子集,负载肿瘤抗原的策略以及给药途径和剂量尚未确定。
一种替代策略是通过嵌合抗原受体-T细胞或疫苗靶向多种肿瘤组织型和患者共有的特定癌干细胞抗原。选择一种可以激活抗癌免疫反应的特定癌干细胞抗原,而不是使用整个癌干细胞抗原库,可以防止治疗效果减弱。靶向许多不同的癌干细胞抗原的嵌合抗原受体-T细胞下的临床前模型调查,并提供了令人鼓舞的结果。然而,这种方法的局限性在于其繁琐且昂贵的制备,其基于患者来源的T细胞的使用以及主要副作用的诱导,包括细胞因子释放综合征。基于基因和蛋白质的疫苗的优势在于更广泛的适用性以及更简便,更具成本效益的生产。在嵌合抗原受体-T细胞和疫苗这两种情况下,识别和选择合适的癌干细胞靶标都是至关重要的。
多项研究表明,某些肿瘤抗原优先由分化的癌细胞或癌干细胞表达,而另一些则同时存在于两种类型的癌细胞中。值得注意的是,针对仅在分化的癌细胞上表达的抗原的免疫疗法会诱导肿瘤缩小,但是这会伴随着癌干细胞克隆的富集,从而导致复发和转移。另一方面,针对仅由癌干细胞表达的抗原的疫苗接种将无法有效对抗分化程度更高的细胞。而且,两种类型的疫苗接种都会刺激肿瘤固有的可塑性。因此,为了实现肿瘤根除的理想疫苗接种目标是对癌细胞分化的那些当前和过表达癌干细胞。
出国看病服务机构发现,已尝试在临床前模型中使用癌干细胞标记进行多种不同的免疫治疗方法。尽管其中许多在癌干细胞功能中起着重要作用,但它们并不代表理想的靶标,因为它们中的大多数也在正常干细胞上表达。这种硬币的两个方面是这些自我耐受抗原的免疫原性低,如果通过疫苗有效地破坏了耐受性,则可能产生严重的副作用。与癌干细胞标记相反,DNA改变或mRNA选择性剪接,发生在癌细胞或癌干细胞中,表现出肿瘤特异性表达。缺乏针对它们的中枢免疫耐受性会增加它们诱导有效T细胞反应的可能性,而它们在正常组织上的缺乏表达则降低了对健康器官的针对性免疫反应所介导的副作用的风险。尽管新抗原无疑是用于癌症免疫治疗的有希望的免疫原来源,但它们在癌干细胞上的存在和分布仍不清楚。的确,一项针对大肠癌患者的研究表明,癌干细胞所含的新抗原并不比分化的对应物更多,表明癌干细胞上新抗原的存在严格取决于患者的肿瘤突变负担。此外,由于大多数突变发生在不致癌或癌干细胞维持中不发挥关键作用的基因中,因此将其用作疫苗接种靶标可能会导致肿瘤免疫编辑,并导致缺乏疫苗编码的克隆的扩增抗原。
|