癌干细胞是肿瘤发展与治疗抗性的驱动力

　　在人类乳腺癌和结肠癌中，已经鉴定出导致TOLL样受体2或MyD88途径活化的多种遗传改变。其中有编码TOLL样受体2下游效应子IRAK1的基因的扩增和产生TOLL样受体2组成型活性形式的各种突变。在癌干细胞中，TOLL样受体2的激活诱导白介素-6，转化生长因子-β和表皮生长因子的产生。这些因子以自分泌或旁分泌方式起作用，以激活STAT3和Smad3信号通路，从而促进癌干细胞存活，增殖，上皮向间质转化和侵袭。这些观察结果是特别重要的在，因为事实上，癌干细胞还分泌高迁移率族框，其结合并激活TOLL样受体2;因此，癌干细胞促进了自己的自我更新。确实，在乳腺癌的临床前小鼠模型中，TOLL样受体2抑制作用强烈降低了肿瘤的生长和转移。另外，HMGB1是积极地通过炎性细胞分泌的，并且可以通过被动的肿瘤细胞是由放疗和化疗诱导免疫原性细胞死亡过程中释放的。特别是在乳腺癌新辅助化疗后，HMGB1被释放到肿瘤微环境中，而高HMGB1水平与三阴性乳腺癌患者新辅助化疗期间的疾病进展有关。因此，TOLL样受体2可能是良好的癌干细胞目标。此外，TOLL样受体2可以被病原体相关分子模式激活。最近已经证明，在乳腺中存在特定的微生物群，并且一些研究已经确定正常和赘生性样品在数量和组成上存在差异。此外，细菌引起的乳腺炎，肿瘤手术后的感染和细菌污染是发生乳腺癌转移的危险因素。因此，出国看病服务机构目前正在评估乳腺癌患者中的乳房异位症是否会导致能够激活癌干细胞上TOLL样受体2的病原体增加，从而促进其自我更新，肿瘤进展和复发。值得注意的是，正在进行的临床试验正在促进TOLL样受体2免疫靶向的临床适用性，该试验使用人源化抗TOLL样受体2抗体和合成的TOLL样受体2或4拮抗剂进行，用于血液系统恶性肿瘤。
　　 癌症-睾丸抗原是异源二聚体氨基酸转运系统的轻链，是一种12遍跨膜蛋白，可与谷氨酸交换介导胱氨酸的导入，从而有助于合成抗氧化剂分子谷胱甘肽。出口谷氨酸potentiates致癌信号通过作用于由癌细胞表达的选择性受体，并诱导跨膜矩阵的Rab27a依赖性回收的自分泌或旁分泌激活金属蛋白酶9促进侵袭。凭借其对活性氧的保护功能及其在侵袭性中的作用，癌症-睾丸抗原在许多癌细胞中表达，并在癌干细胞中上调。特别是，癌症-睾丸抗原表达的增加与乳腺癌的浸润性和上皮向间质转化相关。有趣的是，癌症-睾丸抗原通过与CD44剪接变体和MUC1的物理相互作用而稳定，MUC1是已在癌干细胞上报道其表达的肿瘤抗原，并且目前正在研究中作为临床前免疫治疗的靶点和乳腺癌的临床试验。几位作者提倡将癌症-睾丸抗原用作药理抑制的治疗靶标，并且已经研究了多种化合物，其中包括美国食品药品监督管理局批准的药物柳氮磺吡啶和索拉非尼。但是，Eaststin和柳氮磺吡啶在生理条件下不溶，并且代谢稳定性和药代动力学差，从而无法在体内可靠使用。目前正在开发一些改进的类似物。此外，柳氮磺吡啶和索拉非尼显示低特异性癌症-睾丸抗原，并且是众所周知的分别抑制的各种激酶，和诱导显著副作用的能力。因此，需要开发专门针对癌症-睾丸抗原的新方法用于临床，并且出国看病服务机构已经证明免疫疗法是一种可行的选择。确实，出国看病服务机构的体内使用不同的疫苗接种策略在乳腺癌小鼠模型中进行的临床前研究证明了所有疫苗所述制剂能够诱导有效的抗癌症-睾丸抗原体液反应，损害肿瘤生长和肺转移，而不会引起明显的自身免疫迹象。B细胞缺陷型小鼠的免疫反应未显示治疗反应，表明疫苗诱导的癌症-睾丸抗体实际上是主要的治疗效应子。从接种小鼠血清中分离出的IgG抑制了癌症-睾丸抗原功能，和乳腺癌细胞侵袭力在体外，同时兼具也增加化疗灵敏度在体外和体内。与单独使用任一疗法治疗的小鼠相比，癌症-睾丸抗原疫苗接种和化学疗法的组合可协同减少转移性疾病。而且，在体外和体内研究清楚地表明，癌症-睾丸抗原抑制的作用是直接阻碍癌干细胞的自我更新和存活，以及通过增加细胞对化疗药物的敏感性。综上所述，这些结果为乳腺癌患者在联合治疗和新辅助治疗的背景下，癌症-睾丸抗原免疫靶向的可翻译性铺平了道路。
　　 在大多数实体瘤中，癌干细胞被认为是肿瘤发展的原因和治疗抗性的驱动力。利用宿主免疫系统靶向癌干细胞并治愈癌症患者对科学家来说是一个有吸引力的挑战。为此，必须谨慎选择癌干细胞分子靶标并完整披露构成癌干细胞免疫逃避功能基础的机制。迄今为止，大多数抗癌疫苗和嵌合抗原受体-T细胞都针对由构成肿瘤块的分化癌细胞表达的抗原，从而节省了癌干细胞。但是，根除癌干细胞需要开发针对在癌干细胞中过表达的抗原的免疫疗法。在这方面，出国看病服务机构建议治疗乳腺癌的成功疫苗和嵌合抗原受体-T应该针对在癌干细胞中过表达并且在其自我更新和重要的生物学功能中起关键作用的抗原，即“癌干细胞癌抗原”，以便避免对抗原缺乏的癌干细胞克隆进行免疫选择。此外，为了克服大多数癌干细胞的抗原呈递缺失，最有利的靶标是在癌干细胞质膜上表达的致癌抗原，因此可被疫苗诱导的抗体和嵌合抗原受体-T靶向。最后，选择不显示癌干细胞限制性表达，而是与分化的癌细胞共享的癌抗原，将绕过癌干细胞可塑性和肿瘤内异质性的障碍。
　　 鉴定新癌干细胞癌抗原的方法和管道的开发已使科学界在产生靶向癌干细胞的新型免疫疗法方面迈出了一步。但是，如果要在临床试验中成功应用这些警告，还有许多问题需要解决。例如，选择正确的治疗时间窗口至关重要。来自临床试验的数据表明，当应用于晚期癌症时，癌干细胞的药理抑制作用几乎无效。确实，已经接受过先前治疗的难治性或复发性肿瘤通常包含高频率的癌干细胞，具有强大的鲁棒性。此外，这些肿瘤中常见的强免疫抑制微环境对疫苗诱导的免疫反应和嵌合抗原受体-T细胞的功效产生负面影响。然而，当在佐剂环境中应用时，癌干细胞免疫靶向可能具有重要的临床意义，因为它可以对抗保留在原发肿瘤部位的有限数量的癌干细胞和转移器官中的播散性癌症细胞。这将使残存导致肿瘤复发和转移的细胞群被消除。
　　 选择正确的终点进行疗效评估是另一个必须解决的问题。确实，使用癌干细胞抑制剂进行的临床试验表明，尽管与减毒的化疗相关联时，它们可以延长无病生存期，但它们的有益作用并不即时。因此，需要能够可靠地测量人体标本中癌干细胞频率和功能的诊断工具的设置，并且实体瘤反应评估标准可能需要修改才能正确评估癌干细胞定向免疫疗法的疗效。
　　 总之，尽管将癌干细胞免疫疗法转化为日常临床实践的途径并不直接，但是癌干细胞癌抗原的鉴定为开发新的疗法铺平了道路，该疗法结合了癌干细胞免疫靶向与大规模化疗或免疫检查点抑制剂。出国看病服务机构坚信，这最终将为乳腺癌的治疗提供有效的治疗方法。