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自然杀伤细胞是衰老细胞免疫监视的重点 |
后来有学者研究了促进自然杀伤介导的衰老细胞杀伤的机制。颗粒胞吐作用,但不是死亡受体介导的细胞凋亡,显示出需要为衰老细胞的自然杀伤细胞介导的杀伤。颗粒胞吐缺陷的小鼠在损伤后会在肝脏内积累衰老的星状细胞,从而导致纤维化增加。在后续还研究了自然杀伤细胞特异性识别和靶向衰老细胞的机制。发现在诱导复制性衰老,癌基因诱导的衰老,依托泊苷诱导的衰老后,激活的自然杀伤癌基因诱导的衰老细胞受体和配体始终上调。自然杀伤介导的对衰老细胞的细胞毒性。在肝纤维化过程中,发现衰老的星状细胞在缺乏自然杀伤受体的小鼠中蓄积。其他研究报告了在肿瘤细胞中诱导细胞衰老后,自然杀伤细胞配体的上调。
从机理上讲,迄今为止,自然杀伤细胞一直是衰老细胞免疫监视的主要关注点,而其他先天免疫细胞也显得很重要。有学者继续发表有关巨噬细胞对衰老细胞反应的发现。其他研究也表明,巨噬细胞在衰老细胞的免疫监视中起作用。海尔等人的早期研究结果表明,含有衰老细胞的藻酸盐珠粒移植到小鼠体内后会促进巨噬细胞募集。在模型中率先进行细胞衰老研究表明,巨噬细胞对于肢再生期间有效清除衰老细胞很重要。有趣的是,巨噬细胞也可能促进肿瘤细胞中细胞衰老的诱导,这是一种可能的抗癌机制。
2011证明恶性前衰老的肝细胞受到CD4+T细胞的免疫介导清除。存在主要组织相容性复合体对肝细胞的衰老II类分子似乎是预先恶性肝细胞衰老直接杀灭重要。然而,主要组织相容性复合体表达不足以诱导幼稚的CD4+T细胞增殖。此外,CD4+T细胞杀死恶性前衰老的肝细胞需要存在单核细胞和巨噬细胞。通过治疗小鼠巨噬细胞耗竭大大降低了免疫监控衰老细胞。恶性前衰老的肝细胞免疫清除能力受损导致肝细胞癌的发展。这项研究再次证明了免疫抑制衰老细胞在抑制肿瘤中的重要性。尽管衰老细胞可以促进T细胞募集清除,但T细胞也可以诱导癌细胞衰老,以此作为限制癌症进展的机制。
另一项研究还表明,原代人黑素细胞中的癌基因诱导的衰老可以激活适应性免疫反应的各个方面。范·图恩等人。研究表明,在癌基因诱导的衰老期间,黑素细胞表达II类抗原呈递分子,可以在体外激活T细胞增殖。在体内,表达非增殖癌基因的黑素细胞位于皮肤引流的淋巴结中,在那里它们诱导T细胞增殖和抗原呈递基因表达特征。衰老的黑素细胞被认为在良性黑素细胞痣内形成,已知持续数十年,表明免疫监视机制不活跃。这项研究的作者认为,人类的良性痣代表了癌基因诱导的衰老黑色素细胞的一个子集,这些细胞已被选择通过逃避主要组织相容性复合体介导的免疫编辑而下调主要组织相容性复合体,为它们的持久性提供了可能的解释。
近年来,人们对与怀孕相关的过程中细胞衰老的作用产生了新的兴趣。2013年,发表了三篇论文,证明了衰老细胞在胚胎和胎盘发育中的潜在作用。在《细胞》杂志上发表的两篇背对背的论文表明,衰老样细胞在小鼠胚胎生长和模式形成过程中起着促进组织重塑的作用,这一过程似乎与巨噬细胞清除有关。在一项专注于胎盘发育的研究中,据报道融合诱导的细胞衰老在合体滋养层细胞的形成中起作用,合体滋养层细胞是胎盘的母体、胎儿界面。融合诱导的衰老促进了与免疫监视有关的分泌成分的上调。有人提出,这些衰老细胞分泌的细胞因子可能在怀孕期间的胎盘生长中起作用,从而保护胎儿免受病理性生物的侵害并促进免疫细胞的相互作用。
最近,有报告称巨噬细胞有助于清除小鼠产后子宫中的衰老细胞。产后小鼠巨噬细胞的消耗增加了子宫中衰老细胞的数量。在删除了某因子的小鼠中,子宫衰老细胞增加,作者认为子宫某因子缺乏可能影响巨噬细胞亚群的分布,从而导致衰老细胞的清除受损。但是,在研究中经常使用删除某因子的小鼠模型来防止细胞衰老,因此这种情况的增加令人困惑,需要进一步研究。在早产模型中,过多的子宫衰老细胞与第二次妊娠成功率降低相关。在另一项研究中,布莱顿等人的发现。提示急性蜕膜细胞衰老控制着胚胎移植时子宫内膜的复兴和重塑。在此过程中,子宫自然杀伤细胞显示出通过颗粒胞吐作用选择性靶向和清除衰老的蜕膜细胞。
尽管衰老程序可能在怀孕期间发挥重要的生理功能,但在其他情况下,它可能会导致怀孕期间的病理过程。
尽管许多研究表明衰老细胞促进免疫清除具有积极的生理影响,但其他研究表明衰老介导的免疫反应也可以抑制免疫和促进肿瘤。2014年,米雷庭等人进行了一项研究。证明了无效前列腺肿瘤中的衰老诱导促进了髓样细胞的浸润,从而保护了一部分增殖肿瘤细胞免受细胞衰老的影响,从而维持了肿瘤的生长。在同一年,发表了另一项研究,报告称这种因子的丢失导致肿瘤细胞衰老促进了免疫抑制性分泌素组有助于肿瘤生长和化学抗性。
有学者还继续提供证据表明衰老细胞可以建立驱动肿瘤发生的免疫抑制性微环境。在这项研究中,衰老的基质细胞被证明可驱动抑制性髓样细胞的局部增加,从而促进肿瘤的发展。特别是白细胞介素6是衰老分泌蛋白组的常见成分,它负责诱导抑制性髓样细胞的增加及其抑制抗肿瘤T细胞反应的能力。
同年,有报告指出,衰老相关的免疫反应可以促进肿瘤抑制和肿瘤进展,具体取决于具体情况。某一生物轴被证明在诱导衰老细胞后介导小鼠肝脏中的髓样细胞积累,该衰老细胞在肝肿瘤发生的早期阶段起着抑癌作用。然而,当衰老细胞存在于肿瘤发展的后期时,衰老细胞与肿瘤细胞的结合反而促进了肿瘤的进展。在这种情况下,衰老的分泌组通过免疫抑制性未成熟髓样细胞的积累来抑制自然杀伤细胞功能,从而促进了肝癌的生长。
虽然需要更多的研究来确定促进衰老细胞中免疫抑制表型的机制,但它可能取决于细胞的遗传背景,衰老诱导的模式以及衰老细胞是否持续存在并经历了可能归因于衰老的细胞。慢性反应而不是有益的急性反应。在实验上尚未探索的是急性和慢性细胞衰老的概念。急性衰老可能是有益的,指的是在有限的时间范围内尽早激活衰老程序,在生理过程中起作用。但是,如果不去除衰老细胞,它们可能会发展出与持续性炎症相关的慢性表型,从而加剧与年龄有关的炎症性疾病。在癌症微环境中,慢性炎症会促进免疫抑制环境,这一过程很可能会延伸至衰老微环境。
细胞衰老的免疫细胞的不应与混淆免疫衰老,免疫系统,这虽然可以包括细胞衰老的诱导老化,也包括不相关的细胞衰老年龄有关的变化的阵列。同样重要的是要注意,“衰老”一词在讨论免疫细胞衰老的免疫学家中经常与“衰老”互换使用。关于免疫细胞衰老的真正机制与细胞衰老程序的机制缺乏分离会导致混乱。对免疫细胞衰老的认识很重要,因为这种变化可能会影响它们对非免疫起源的衰老细胞的反应。尽管衰老免疫细胞的生物学影响尚未明确,但出国看病服务机构概述了潜在的有害生物反应。
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