调节性T细胞的耗竭或免疫抑制功能的阻断

　　调节性T细胞的耗竭或免疫抑制功能的阻断可能会恢复效应T细胞的抗肿瘤活性，从而导致肿瘤生长受到抑制。但是，由于缺乏调节性T细胞特异性标记或缺少靶向调节性T细胞功能的小分子，调节性T细胞耗竭策略的临床实施仍然具有挑战性。癌症纳米医学的最新进展为靶向肿瘤内CD4+核转录因子叉头盒P3+调节性T细胞的新型治疗方法的开发提供了令人兴奋的机会。
　　 与其他调节性T细胞特异性标志物不同，据报道，糖皮质激素诱导的干扰素R相关受体在肿瘤内调节性T细胞而不是外周调节性T细胞选择性表达。干扰素R相关受体配体选择性结合调节性T细胞特异性受体的能力已被用于在B16黑色素瘤小鼠模型中促进聚乙二醇修饰的单壁碳纳米管的精确细胞靶向和内在化为免疫肿瘤微环境驻留调节性T细胞。该方法可潜在地用于将任何治疗剂选择性地递送至肿瘤内调节性T细胞中，从而促进其杀死或损害其免疫抑制机制。
　　 最近，提出了一种由tLyp1肽修饰的杂合纳米载体和抗细胞毒性T淋巴细胞A4免疫检查点抑制剂组成的新型组合疗法，用于治疗黑色素瘤。固定的tLyp1肽部分能够通过与Nrp1受体之间的强相互作用而介导免疫肿瘤微环境驻留调节性T细胞的有效靶向。有效负载抗细胞毒性T淋巴细胞A4抗体的局部释放可通过抑制肿瘤内调节性T细胞功能并促进肿瘤浸润淋巴细胞募集来增强其功效。
　　 将酪氨酸激酶抑制剂选择性递送至免疫肿瘤微环境代表了另一种可行的调节调节性T细胞活性的策略，该策略可通过改善纳米载体的循环时间，肿瘤积累和细胞摄取而受益于纳米载体的使用。确实，已经通过实验证明了免疫肿瘤微环境中转录激活子3的过度表达促进Th2细胞因子的分泌，从而促进了肿瘤内CD4+核转录因子叉头盒P3+调节性T细胞的存活。通常，癌细胞中转录激活子3途径的刺激是由于受体酪氨酸激酶的激活，例如血管内皮生长因子受体，血小板衍生生长因子受体，表皮生长因子受体和Src蛋白。专家利用基于PLGA的胶束递送表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，以提高负载酪氨酸酶相关蛋白2的磷酸钙脂质杂合纳米疫苗治疗黑色素瘤的有效性。舒尼替尼和纳米疫苗的联合治疗不仅增加了CD8+T细胞的浸润，并显着减少了免疫肿瘤微环境中调节性T细胞和骨髓源的抑制性细胞的积累，而且还促进了Th1型细胞因子的分泌，重塑了免疫肿瘤微环境组成。
　　 在过去的十年中，许多研究帮助革新了细胞死亡的概念。尽管以前认为凋亡是一种非免疫原性死亡，而坏死是一种偶然的细胞死亡形式，但现在人们普遍认识到，在某些情况下，凋亡可以促进抗原特异性免疫反应，在某些情况下，坏死通过特定的细胞内信号传导途径严格控制。根据这些发现，最近的研究表明，传统的癌症治疗方法不仅可以直接杀死恶性细胞，而且可以通过诱导先天性和适应性抗肿瘤反应而治愈，从而建立了新型的抗肿瘤药物。肿瘤治疗被认为是免疫原性细胞死亡诱导策略。
　　 免疫原性细胞死亡诱导方法的特点是能够通过释放肿瘤抗原，病原体相关分子模式来促进抗原呈递细胞的激活，引发肿瘤特异性CD8+T细胞的引发以及将免疫细胞募集到免疫肿瘤微环境中。或与危险相关的分子模式，例如钙网蛋白，高迁移率族和细胞外三磷酸腺苷，这是肿瘤细胞被杀死的结果。响应免疫原性细胞死亡诱导疗法，肿瘤细胞暴露出凋亡前的CRT或ERp57复合物，在凋亡过程中分泌能量，并在细胞坏死过程中释放HMGB1，它们充当促进免疫肿瘤微环境调节的免疫佐剂，从而导致免疫肿瘤微环境的募集和激活。免疫细胞，特别是树突细胞，负责引发抗肿瘤反应。危险相关的分子模式介导的信号类型，根据肿瘤类型和诱导免疫原性细胞死亡的方法而有很大差异。
　　 尽管癌症免疫疗法已显示出可治疗多种形式癌症的功效，但只有一小部分患有某些肿瘤类型的患者对免疫疗法表现出积极的反应，从而限制了其在临床中的广泛应用。
　　 纳米粒子作为载体系统的使用代表了一种有吸引力的策略，可通过改善肿瘤免疫微环境靶向性来增强免疫疗法的功效，从而增加其在肿瘤组织中的积累。特别地，纳米颗粒提供了靶向免疫肿瘤微环境内特异性免疫细胞和分子途径的可能性，所述特异性免疫细胞和分子途径负责驱动肿瘤的免疫逃逸，并因此增强了当前癌症免疫疗法的功效并降低了脱靶毒性。
　　 因此，应该进行设计用于时间靶向应用的新型递送平台，以尝试获得具有特定特征的纳米颗粒，该纳米颗粒可通过渗透和保留和主动靶向被用于靶向免疫肿瘤微环境。
　　 通过使用检查点抑制剂进行的免疫调节在癌症治疗中产生了重要影响，通过将其掺入纳米颗粒中，可以增强治疗效果递送，并通过最大限度地减少脱靶积累来降低全身毒性。
　　 出国看病服务机构认为，对肿瘤免疫微环境的进一步表征以及纳米工程材料开发的未来进展，对于更好地洞悉肿瘤的免疫抑制机制并实现更精确的递送至关重要，这为开发新型有效肿瘤免疫微环境提供了强有力的理由调节纳米疗法。
　　 基于T细胞扩增疗法的纳米粒子辅助疗法，例如免疫原性细胞死亡诱导策略，以及旨在废除免疫抑制性免疫肿瘤微环境的疗法，有可能改变目前的癌症疗法，提供增强的治疗效果和释放抗肿瘤反应的潜力。特别地，它们已经成为治疗免疫原性差的肿瘤的有希望的策略，其仍然是治疗上的挑战。
　　 尽管将纳米颗粒用于靶向肿瘤免疫微环境的免疫疗法具有许多优势，但仍然存在一些挑战，阻碍了它们在临床上的应用。首先，纳米材料的毒性作用是限制其临床应用的主要问题之一。因此，未来开发新型微粒免疫疗法的努力应理想地集中在使用批准的或可生物降解的材料上，以避免任何不利影响。其次，具有成本效益且可行的大规模生产纳米粒子也是构成仍然阻碍其成功临床翻译的关键因素。同样，需要进一步研究以充分了解纳米材料与宿主免疫系统之间的相互作用。