药理学上瞬时操纵内源性T细胞功能的能力同样具有吸引力，并且可能更安全。这种方法可能涉及在体内而不是离体结合的“免疫疗法负载的纳米颗粒”。靶向在白细胞特定亚群表面表达的受体的纳米颗粒已显示与小鼠血液，淋巴组织和肿瘤中的免疫细胞结合。与上皮癌细胞不同，免疫细胞大量存在于循环血液中，因此静脉内给药后受体结合的有效靶标浓度非常高。这种差异可能解释了为什么免疫细胞被此类颗粒有效靶向的原因，而之前许多尝试直接用纳米颗粒靶向癌细胞的尝试却被证明是无效的。通过在表面上使用抗程序性细胞死亡蛋白1对纳米颗粒进行功能化，可以将负载颗粒的转化生长因子β受体1抑制剂靶向程序性细胞死亡蛋白1+T细胞以自分泌样方式存在。这种干预延长了荷瘤小鼠的存活率，而游离的抗程序性细胞死亡蛋白1与游离的生长因子β受体1抑制剂或生长因子β受体1抑制剂结合到未靶向的颗粒中则对剂量没有作用。
出国看病服务机构发现，当前许多免疫疗法都作用于肿瘤浸润淋巴细胞，而在许多实体瘤中缺乏这种肿瘤浸润淋巴细胞则是一项重大挑战。将“冷”肿瘤微环境转换为“热”肿瘤微环境可以使它们对随后的免疫检查点阻断敏感。从而靶向内源性白细胞的特定子集的前述的颗粒用于通过定向程序性细胞死亡蛋白1以旁分泌状的方式递送先天免疫的激动剂的肿瘤微环境+T细胞。值得注意的是，程序性细胞死亡蛋白1是识别外周血和肿瘤中CD8+T细胞的肿瘤反应性库的标记物人类患者。雷西莫莫的传递-一种作用于髓样细胞但不作用于目标T细胞的TOLL样受体7和TOLL样受体8激动剂-促进CD8+T细胞向冷肿瘤微环境的浸润，通过单一疗法延长了患有同系结直肠肿瘤的小鼠的存活率，因此敏化肿瘤后继免疫检查点阻断。
重新极化或消除调节性免疫细胞代表了直接刺激效应抗肿瘤免疫细胞的一种补充方法。肿瘤相关巨噬细胞是吸引人的目标细胞群，因为这些细胞具有可塑性，可促进从肿瘤前M2样表型向抗肿瘤M1样表型的转变。此外，巨噬细胞很容易将颗粒内在化，因为它们是天然吞噬细胞，大大提高了吸收效率。
主动靶向可通过缀合与甘露糖受体结合的配体来实现，后者在M2样巨噬细胞上高度表达，而被动靶向可通过调节载药量，电荷，大小，形状和硬度来轻松实现颗粒。在一个实例中，由β-环糊精制得的纳米颗粒用于将先天性免疫激动剂雷西基莫德传递到小鼠中，从而导致肿瘤微环境中极化至表达白介素-12的M1样巨噬细胞。β-环糊精用于溶解有效载荷，以实现高载药量并促进巨噬细胞亲和力。单一疗法甚至在单次静脉注射后也能防止肿瘤生长至少一周，并且纳米颗粒使肿瘤对抗程序性细胞死亡蛋白1敏感，包括在黑色素瘤的B16F10模型中，否则对抗程序性细胞死亡蛋白1治疗无反应。调用免疫系统的固有臂和适应臂的组合可能会增强功效。
总之，纳米技术可以通过改变其时空释放曲线来提高免疫调节化合物的安全性和有效性。将剂量集中在适当位置的相关细胞上可增强治疗指数。以受控方式局部扩展药物释放，可实现肿瘤微环境或切除后环境的持续重编程。可以应用这样的策略，以提供过继转移的细胞或内源性免疫细胞的能力，否则在施用大剂量免疫疗法时不能获得这些能力。对于基于核酸的治疗剂，不成比例地需要药物递送溶液，其在不存在此类载体的情况下不能有效地进入胞质溶胶。纳米颗粒和支架可以极大地改善对基于mRNA和基于肽的疫苗的反应，它们可以分别将其共同包装的亚基定位在淋巴结中并充当人工淋巴结。
一些免疫工程方法目前正在进入临床，临床前数据提供了乐观的理由-比以前的纳米医学方法试图通过“靶向”纳米颗粒将细胞毒疗法的作用集中于癌细胞的作用更为广泛，而这种作用不会影响生物分布或肿瘤定位。白细胞运输到炎症部位，例如肿瘤无论它们是集中外源给药的小分子的剂量还是释放内源性干扰素γ，穿孔素和颗粒酶，都可以作为最终的药物输送系统。尽管如此，临床级材料的制造仍然是不可忽视的关键考虑因素。设计配方时应考虑将其转换为良好生产规范生产。颗粒，设备和细胞需要可重现和可扩展的化学，制造和控制，对于它们而言，简单性可能具有很高的价值。癌症免疫治疗，纳米技术和生物工程学的融合正在日趋成熟，以至于在不远的将来可能影响患者的生活。 |
