通过纳米技术改善癌症免疫疗法

　　癌症免疫疗法正在从哲学上和实践上改变着肿瘤学领域。临床数据已明确确定，无需对癌细胞进行药物治疗，就可以非常有效地治疗癌症。确实，相对于以前的护理标准，免疫治疗可以带来更好的结果，无论这些标准是分子靶向治疗还是细胞毒性化学疗法。结果，尽管在过去100年中，大多数方法都将癌症视为一种细胞自主性疾病，但人们对理解肿瘤免疫微环境及其如何影响对治疗的反应产生了浓厚的兴趣。
　　 尽管某些肿瘤对免疫疗法有中等反应-包括黑色素瘤和微卫星不稳定的癌症，但大多数适应症的反应率通常仍较低，因为肿瘤表现出主要的，适应性的和获得性耐药机制。该治疗指数是众多为改善患者治疗效果的最相关因素。目前，剂量可以通过自身免疫型病理的诱导而受到限制，因为仅一小部分的给药剂量特异性地作用于目标部位的目标白细胞。打破局部免疫耐受而不破坏全身免疫耐受的能力将有意义地改变患者的预后。
　　 纳米技术和生物工程领域的最新发展提供了新的方法，它们不仅可以显着提高癌症免疫疗法的安全性，而且可以显着提高其功效。工程方法可以用物理科学的工具和原理来补充生物科学，改善诊断以监测生物标志物以及开发和提供治疗剂。生物材料和相关的药物输送解决方案使有效载荷的作用可以集中在特定的细胞类型和特定的解剖位置。
　　 这些程序干预的后果是值得注意的，因为上下文很重要。好像出国看病服务机构一直在使用牛顿重力框架来进行癌症免疫治疗一样，但是现在出国看病服务机构可以开始考虑一个类似于广义相对论的框架，其中时空不是恒定的。也就是说，就像位置和速度会影响事物的感知方式一样，提高给定隔室中的最大血清浓度和扩大药物暴露曲线下的面积也会改变免疫系统对免疫调节剂的感知和反应方式。
　　 这篇综述将总结免疫工程领域的一些最新进展，重点放在扩大治疗指标，增加过继细胞疗法，增强内源性免疫反应，改善疫苗接种，增加核酸摄取以及利用围手术期免疫疗法上。最后，本文将描述涉及纳米技术增强的免疫疗法的首批临床试验，提供模拟免疫的观点，并以对这一新兴领域令人振奋的未来的想法作总结。
　　 镀锌后，免疫系统具有强大的作用力，它不仅可以介导癌细胞的强大杀伤力，而且可以介导终生的自身免疫。确实，免疫相关的不良事件，例如诱发结肠炎，心肌炎，肺炎和其他自发性炎症过程，是与癌症免疫疗法相关的临床发病率。全身施用免疫调节化合物可破坏非靶点上免疫细胞的稳态功能。值得注意的是，药物输送技术可以将免疫刺激有效载荷的作用集中在特定的细胞或组织上，从而最大程度地减少系统性传播和不良副作用。在延长的时间内释放少量的疗法可能导致局部持续的靶点参与，而不是立即的局部饱和和随后的化合物分散。
　　 值得注意的是，即使在局部给药的情况下，相对于溶液中相同化合物的给药，从颗粒或基质中延长释放免疫疗法也具有极大的优越性和安全性。肿瘤内或裸露细胞因子，抗体或激动剂的肿瘤周围注射模式识别受体的结果在有意义的全身性暴露，以及毒性，作为药物扩散远离迅速。在临床前和临床研究中都观察到了这些发现。重组细胞因子注射入肿瘤内患者的病变可在30分钟内检测到全身性，并且表现为毒性等于全身注射后的毒性。
　　 局部保留对于调节适应性免疫的生物免疫疗法也很重要。介导免疫检查点阻断的抗体可以通过与它们结合的超亲和肽结合到细胞外基质的成分而保留在注射部位。这种修饰降低了循环中抗体的水平，降低了全身性副作用。相对于未修饰的抗体，在两种侵略性基因工程改造的乳腺癌和黑素瘤小鼠模型中，经修饰的抗体的围壁给药相对于未修饰的抗体延长了生存期。
　　 使用纳米载体，已证明激动剂抗CD137和白介素-2-Fc结构域融合蛋白对适当大小的脂质体的锚定限制了其分布局部施用给小鼠后，对肿瘤实质和引流肿瘤的淋巴结的生物制剂的研究，以防止渗入循环系统。在不存在致死性炎症毒性的情况下，大多数已确立的原发性肿瘤得以治愈，而致死性炎症毒性与肿瘤内注射等剂量溶液中递送的相同免疫疗法组合有关。
　　 值得注意的是，静脉注射比肿瘤内注射更容易转移到临床，因为大多数肿瘤不易于局部注射。最近，有研究表明，即使全身给药，这种锚定的脂质体也可以实现类似的治疗窗口加宽，在不损害全身毒性的情况下提供抗肿瘤功效。颗粒在肿瘤中迅速积累，从而限制了多种同系小鼠癌症模型的全身暴露。值得注意的是，增强的渗透性和保留力效应被认为是一种可以在肿瘤中发生这种颗粒堆积的方式，它与人类肿瘤的关系可能不大，人类肿瘤是经过数年而不是数天的时间发展的，因此可能不会表现出脉管系统的渗漏。
　　 值得注意的是，尽管包含癌细胞内在药物的纳米颗粒必须将其货物运送到肿瘤内的绝大多数癌细胞中，才能带来有意义的益处，但即使是免疫疗法负载颗粒的少量积累也可以引起强大的抗肿瘤反应。免疫细胞可以通过激活互补免疫细胞增殖并传播反应。这种固有的信号放大可以消除对患者进行实质性保留力效应的需求，以在免疫工程的背景下实现功效。仍然存在这样的情况，即任何未在肿瘤内产生的颗粒都可能导致全身毒性，并且必须谨记，人类对这种毒性的敏感性比对小鼠的敏感性要高得多。
　　 最近的一项研究进一步强调，即使没有载体，在全身给药后如何可以更安全，更有效地设计免疫疗法。将胶原蛋白结合结构域分别与介导免疫检查点阻断或白介素-2的抗体偶联或融合，以在静脉内注射小鼠后将这些生物制剂集中在暴露的肿瘤基质胶原蛋白上。在治疗的小鼠中，不仅与抗体和细胞因子相关的肝毒性和肺水肿得到了消除，而且与未经修饰的生物制剂治疗相比，根除肿瘤也更加明显。因为靶蛋白在许多组织上表达，所以认为已经通过利用肿瘤脉管系统更大的通透性所提供的增加的可及性来实现靶向。在自体模型而不是可植入的肿瘤模型中评估这种方法将是有益的，因为后者的脉管系统可能无法代表自然发展的疾病。
　　 总之，这些研究表明免疫疗法在肿瘤部位溶液中的物理定位不足以预防全身性不良事件。需要延长的局部释放，并且可以通过在脂质或聚合物载体中配制免疫疗法以及通过缀合细胞外基质结合肽来实现。