个性化癌症免疫疗法

　　越来越多的研究报告了突变负荷预测的新抗原负荷和肿瘤内免疫浸润与患者生存的相关性。癌症基因组图谱中的分析了来自18种肿瘤类型的数千种实体瘤的全外显子组测序和转录组数据集。他们确定，根据关键免疫效应子，颗粒酶A和穿孔素1的表达水平估算的的溶细胞活性与体细胞突变负荷和预测的新抗原数量相关。他们还分析了来自数据集的6个肿瘤部位的515例患者的测序数据，并报告了相似的结果，其中较高的预测新抗原负荷与更好的预后显着相关。有趣的是，这些研究发现具有150-200个非同义体细胞突变的肿瘤显示出更高的溶细胞性T细胞评分。其他几项研究支持更高的预测新抗原负荷也与淋巴细胞浸润进入肿瘤和生存率有关。在结直肠癌和卵巢癌患者的微卫星稳定和不稳定肿瘤中均观察到这些关联。2014年，出国看病服务机构还报道了78位肌肉浸润性膀胱癌患者中使用全外显子组和靶标测序的体细胞突变与存活率之间的相关性的相似发现。出国看病服务机构发现，与非携带者相比，修复基因中的体细胞突变携带者具有更好的无复发生存率。后续研究发现，新抗原负荷较高的肿瘤表现出较低的多样性，这与寡克隆肿瘤浸润的T淋巴细胞扩张相关，并且与更长的无复发生存率显着相关。出国看病服务机构还描述了同一肿瘤内不同部位之间较高的新抗原负荷与T细胞活化之间的相关性。
　　 深入了解分子对于准确预测新抗原至关重要。I类分子是细胞毒性T细胞反应的关键介质，因为它们在细胞表面呈递抗原肽，从而被T细胞上的识别。该基因簇，位于6号染色体短臂上，是在人类基因组中最具多态性的地区之间，拥有数千记录等位基因。该等位基因具有独特的命名法，其包括表示所述基因座中的基因名称，接着连续组的位分离用冒号。通过血清学活性指定等位基因组，第二个字段指示蛋白质序列。其余两组区分同义多态性和非编码变体。至少需要进行2场分型才能准确预测可以与分子结合的新表位。几个工具已经被开发以获得从全基因组测序数据，出国看病服务机构已经测试了1000个基因组计划中的961个全外显子组数据，以评估这些程序的准确性。在这些算法中，
　　 通过将序列读数与参考基因组进行比对，将肿瘤与匹配的正常对照进行比对，以鉴定单核苷酸变异体和插入缺失，从而实现了从全外显子组测序数据中获得的体细胞突变。尽管出国看病服务机构的新抗原预测管道可以接受任何变异调用者的输出，但出国看病服务机构还是使用外显子组管道来获取体细胞变异信息并提取非同义的突变和插入，以将其翻译为氨基酸序列。然后，出国看病服务机构使用肿瘤的测序数据来检查基因表达并预测每个新表位是否可以结合分子。尽管大多数工具无法区分和突变的，但大多数工具都使用基于表达式的过滤功能，该功能基于每百万外显子每千碱基外显子片段的片段或每百万外显子每千碱基外显子片段的片段，尽管它们无法区分和突变的。在出国看病服务机构的管道中，出国看病服务机构创建了一个脚本，以获取总表达读数之外的表达和突变表达。在测序读取中检测到约45.0％的突变基因表达。目前，对于复合物并被有效激活所需的或蛋白质表达水平仍存在争议。尽管尚无经验研究尝试在人体试验中解决此问题，但似乎非常低的表达水平。
　　 遗传变异必须产生可在分子上呈现的修饰肽，才能成功引发T细胞反应。已开发出不同的计算方法来预测肽与分子的亲和力。I类分子通常向细胞毒性淋巴细胞呈递8-11个氨基酸肽，其中N和C末端参与结合。因此，已知等长的配体可以用作结合亲和力的预测模型。可以通过使用包括的软件与这些已知的配体比对来鉴定结合的特定序列基序。更准确的预测方法是基于带有预测的人工神经网络。这种方法的一个例子是C，是最常用和最好的验证预测程序中的一个。使用大型肽配体数据集训练这些算法。因此，在图，它们对于常见等位基因的预测准确性要比许多已知配体的预测准确性更高。已开发出的修改版本，以预测与尚未报道配体的等位基因结合的肽。大多数算法都是基于对单个肽与每个分子的亲和力的预测而开发的。但是，对分子的亲和力可能无法准确地代表个别患者的免疫原性，据报道，肽-复合物的稳定性可能与肽的免疫原性具有更好的相关性。一些计算方法，例如和，专注于预测抗原加工和肽转运过程。基于结构的方法对于预测面对分子的突变氨基酸的方向也很重要，以预测与肽不必要的交叉反应。然而，上述个体参数对于个体患者的免疫原性具有有限的预测值，并且这些因素的组合来预测新抗原仍然仍然是要解决的巨大挑战。人工智能或机器学习方法的高通量验证以及癌症特异性配体和T细胞表位的更大数据集可能会受益于未来的发展。
　　 多种多样的生物信息学和生化工具可用于根据其加工，结合亲和力和稳定性进行计算机预测，筛选或实验验证候选肽。但是，仍然可以使用患者自身的T细胞对预测的潜在新抗原的免疫原性进行实验验证，作为对其潜在相关性的最终确认。最近，开发了几种方法来询问患者的细胞免疫力。这些基于T细胞的功能分析使用计算机预测的短肽或串联小基因。有几篇报道成功诱导了新抗原特异性T细胞。出国看病服务机构还开发了一种快速的流程来识别识别新抗原。该过程仅需大约2周。它从肽刺激开始，到鉴定对结束，并建立具有抗原特异性细胞毒性活性的工程T细胞。2016年，一项研究发现，突变反应性T细胞可以从供体来源的T细胞中富集，并可以用作治疗转移性癌症患者的有效疗法。但是，在癌症患者中，只有5-20个预测的新抗原中有1个似乎能激活抗原特异性。