自20世纪50年代以来，质子束辐射已被用于癌症治疗，但最近对这种治疗方式的兴趣日益增加以及基于医院和诊所的医疗设施的建设大大增加了患者数量和肿瘤种类。接受质子治疗。质子粒子的质量及其独特的物理性质（即布拉格峰）允许质子治疗使得远离肿瘤靶标的正常组织免于偶然照射。初步观察表明，质子治疗对于治疗接近非目标关键结构的挑战性位置的肿瘤特别有用。具体而言，已经使用质子连续报道了脊索瘤和鼻腔鼻窦区肿瘤患者局部控制结果的改善。随着包括手术，放射疗法和化学疗法在内的更好的成像和多模式疗法的改进的出现，已经看到改善头部和颈部癌症患者的局部控制和存活结果。然而，在关键的正常结构附近对头颈部肿瘤的侵袭性局部治疗可能产生使人衰弱的早期和晚期毒性作用。人们对评估质子治疗是否可以改善结果，特别是早期和晚期毒性，用于治疗头颈部恶性肿瘤时表现出极大的兴趣。本综述总结了迄今为止在解决这一问题方面取得的进展。
　　 头颈癌是一组异质性恶性肿瘤，具有多种病因，病理和自然病史。然而，由于肿瘤与多个关键器官结构的紧密接近，它们通过一种特别难以治疗的共同解剖结合在一起。头颈部肿瘤的解剖亚位点包括鼻旁窦，唾液腺，口腔，咽和喉。皮肤肿瘤，眼部肿瘤和甲状腺癌通常分开考虑。鳞状细胞癌是头颈部肿瘤最常见的组织学，但偶尔也会出现神经内分泌肿瘤和腺样囊性肿瘤。头颈癌每年约占新癌症诊断的3％;。虽然手术已经成为治疗许多头颈部恶性肿瘤的主要手段，但放射治疗通常被用作手术的辅助手段，或者最终用于治疗手术切除会产生特别严重的发病率的肿瘤。放射治疗技术和化学治疗剂的进步已经导致广泛使用多学科团队方法来治疗这些具有挑战性的肿瘤。
　　 质子束疗法是外部束放射疗法（EBRT）的一种形式，其中粒子加速器用于产生可用于治疗的聚焦质子束。像带有光子的EBRT一样，质子治疗通过破坏细胞的DNA来起作用，最终导致细胞死亡。虽然质子和光子EBRT都可以用于向肿瘤靶标递送高剂量辐射，但是2以不同方式与周围组织相互作用。当质子穿过身体组织时，它们与原子的原子核和电子相互作用。它们较重的质量导致较小的散射角，这导致横向剂量分布比光子更尖锐。此外，质子治疗的剂量深度分布的特征在于在粒子范围末端沉积的剂量急剧增加，这种现象称为布拉格峰。
　　 最初证明质子治疗对于治疗眼内肿瘤和脊索瘤是安全有效的。其用于治疗头部和颈部癌症靠近脊髓，在颅骨基部有用性，并且在所述鼻旁窦区域已在其他几个系列被证明以及鉴于质子治疗能够使周围正常组织免于意外照射，我们和其他人开始研究其对头颈部其他肿瘤的潜在效用，无论是作为术后治疗，确定性治疗还是反复治疗复发性疾病。提供质子治疗技术的进步，例如高度共形强度调制质子治疗（IMPT）的发展，进一步扩大了可能的治疗用途范围。在这里，我们回顾目前关于使用质子治疗头颈癌的文献，并讨论正在进行的研究的主题和未来探索的潜在方向。
　　 颅底脊索瘤和软骨肉瘤
　　 质子治疗最早的临床应用之一是治疗颅底脊索瘤和软骨肉瘤。与头颈部肿瘤一样，脊索瘤和软骨肉瘤最重要的预后因素是全切除术;然而，对于在颅底出现的肿瘤，通常不可能完全切除。不幸的是，这些肿瘤的相对放射抗性使得在不使周围组织，特别是脑暴露于不可接受的毒性的情况下递送治愈性放射剂量是困难的。基于光子外照射治疗剂量达60所戈瑞导致高复发率，5年无进展生存期（PFS）低于25％利率。尽管60Gy被认为不足以进行持久的局部控制（LC），但该剂量仍存在明显的脑干和颅神经毒性。
　　 1999年，马萨诸塞州综合医院（MGH）首次发表的系列颅底脊索瘤和软骨肉瘤患者的质子治疗。5.19例患者在手术或活组织检查后接受质子治疗，剂量为66至83钴-灰当量（CGE，目前称为Gy[RBE]）。质子束辐射（PBR）与光子EBRT结合使用4-MV或10-MV光子，因为MGH的质子治疗每周仅用于治疗4天，每周5次1.92Gy（RBE）。期望。控制率远高于用光子疗法治疗的历史对照者：脊索瘤的5年局部无复发生存率为73％，软骨肉瘤为98％，相应的5年总生存率（OS）分别是80％和91％。2005年，来自居里研究所的同事发表了类似的高对照和存活率，并发现95％等剂量线所包含的95％或更多肿瘤体积的良好覆盖率被发现是预后的独立预测因子。2008年，发表了PaulScherrer研究所的初步经验，使用斑点扫描或IMPT治疗颅底和脊髓脊索瘤和软骨肉瘤。所有10名患者在治疗后3年仍然存活并且没有复发或远处转移，这使得首次报告中的1例显示出IMPT的可接受的安全性和功效。后来，发表了PaulScherrer研究所使用IMPT为脊索瘤提供73.5Gy（RBE）和软骨肉瘤68.4Gy（RBE）的中位剂量的经验。对于脊索瘤，5年的LC率优异，为81％，对于软骨肉瘤，为94％，可能是因为已经递送的剂量更高。认为5年（3％）3级和4级毒性率的极好自由度（94％）至少部分归因于使用点扫描技术。同样在2013年，以抽象形式呈现印第安纳大学在36名患者队列中使用PBR治疗脊索瘤的经验。他们还报告了令人鼓舞的3年LC和OS结果分别为77％和91％，可接受的晚期毒性包括5例颞叶坏死患者和12例耳科毒性。
　　 由于脊索瘤和软骨肉瘤在确定治疗后都具有相对较高的复发率，因此对许多患者来说，需要进行抢救治疗。发表了印第安纳大学在16例复发性脊索瘤患者的再次照射环境中使用PBR的经验。15名患者接受了手术和PBR或光子EBRT治疗，其中1名患者仅接受过EBRT治疗。8名患者在再次照射前接受了抢救手术，其余8名患者仅接受了抢救性PBR治疗。2年LC为85％，2年脊索瘤特异性生存率为88％，2年OS为80％。急性3级和4级毒性仅有1例发生，半数患者未发生任何晚期毒性，且均未发生5级毒性。这一经验表明，至少在2年的随访中。
　　 鼻腔和鼻旁窦肿瘤的优选治疗算法包括手术，然后是术后EBRT。然而，这种可以毁容的治疗后的治愈率很差，并且治疗相关毒性的发生率和严重程度都很高，有时甚至是致命的。据报道，总体控制率高达63％，T1-T3肿瘤的5年LC为82％，T4肿瘤为50％LC，但对于颅底和其他关键结构附近的肿瘤，肿瘤的输送剂量很有挑战性。常规的基于光子EBRT到鼻窦肿瘤导致失明在24％的患者由于视网膜病或视神经病变41％。规划比较研究表明，对于质子疗法作出计划与用于光子EBRT技术计划剂量的术语如强度调制放射治疗（IMRT）或3维（3D）适形放射媲美。
　　 迄今为止发表的关于鼻腔和鼻窦恶性肿瘤使用质子疗法的大多数临床证据来自MGH。2008年，公布了1991年至2002年期间接受过质子治疗或联合质子光子EBRT治疗的102名患者的研究结果，这些患者接受或不接受手术治疗局部晚期鼻窦癌。无论切除范围如何，高剂量辐射都能提供出色的LC。发表了另一个来自MGH的系列，其中23名侵入颅底的腺样囊性癌患者接受了质子-光子联合治疗。尽管事实上87％的患者在放射时仍有大量肿瘤，48％的患者在放射治疗前仅接受了活组织检查，但5年时的LC和区域控制率均为93％。MGH回顾性经验表明，通过升级组合光子EBRT和质子治疗的剂量可以实现良好的LC。这两项研究中使用的中位剂量相似，分别为71.6Gy（RBE）和75.9Gy（RBE），但交付时间表非常不同，一些患者接受常规分次，另一些患者每日两次加速分次，伴有或不伴随加强。2年LC率和区域控制率均为86％，无转移率为50％;当时，无病生存率为31％，OS率为53％。2002年，发表了前瞻性治疗MGH鼻窦神经母细胞瘤和神经内分泌肿瘤的19例患者的研究结果;这些患者接受了活组织检查，立体定向放射治疗或切除阳性的总切除术，然后继续接受2个周期的顺铂和依托泊苷，然后进行光子和质子放射治疗。具体地，每天一次用1.8Gy光子处理大视场，并且每天两次将较小视场处理为1.6Gy（RBE）质子。本研究中的局部和区域控制良好，仅有2例患者在放射野内复发，并且两次复发都成功地通过手术挽救。没有报告辐射引起的视力丧失，
　　 对脑干和视神经结构使用严格剂量限制的其他组具有类似的严重毒性率。相反，日本柏市国立癌症中心东医院审查了他们使用PBR治疗无法切除的头颈癌的病例，发现他们的治疗相关毒性并非微不足道。脑脊液漏导致3例患者出现治疗相关死亡，其他4例患者出现3级和4级毒性，包括白内障，视力障碍，颅神经麻痹和骨坏死。然而，由于这项回顾性研究中的患者不适合进行手术，因此重要的是要考虑到在没有任何治疗的情况下，该区域的局部进展可能会导致类似的症状。质子治疗（如IMPT）的进一步技术改进应进一步降低未来严重毒性的发生率。
　　 放射性联合化疗治疗鼻咽癌已得到很好的证实，但在香港的一个研究组表明IMRT降低率后，首选的治疗方式从较旧的二维技术转向强度调制技术。严重口干症和更好的刺激唾液流量（均由观察者判断）1年。治疗计划比较显示，使用质子治疗可导致更好的正常组织备用，同时保持有效的目标剂量递送。另一项规划研究还表明，使用被动散射质子治疗对脊髓，脑干，视神经，交叉，颞叶和腮腺和较低的最大点剂量产生较低的剂量。复发性鼻咽癌再治疗期间。很少有临床结果发表，但LomaLinda大学医学中心的一项研究报告了复发性鼻咽癌患者的结果，这些患者最初接受光子治疗，然后再次照射至59.4至70.2Gy（RBE）。2年时OS和局部区域PFS的发生率均为50％，但这些患者并未接受同步化疗，现在已成为标准治疗方案。复发和生存也因目标覆盖的程度而有很大差异。剂量-体积直方图分别针对“最佳覆盖率”（2年OS83％）与“次优覆盖率”（2年OS17％）进行分析，其中“最佳”保守定义为目标的90％体积接受规定剂量的90％。
　　 其他数据尚未公布，但MGH的研究人员以抽象形式展示了他们的早期经验。对于19例T4鼻咽癌患者，3年时LC，PFS和OS的发生率分别为92％，75％和74％，其中10例接受了诱导或同步化疗。然而，自提交摘要以来已经过去了10年，目前尚不清楚发表的文章何时可用。MGH目前正在进行一项2期研究，评估联合顺铂和氟尿嘧啶治疗35个日常组分的70Gy（RBE）联合质子光子治疗。本试验中连续23例III/IVB期鼻咽癌患者的初步结果于2012年以抽象形式呈现。随访28个月时的LC控制率为100％;2年无病生存率为90％，OS率为100％。毒性包括听力损失（29％），体重减轻（38％）和胃造口置管（48％），但没有患者出现3级或更高级别的口腔干燥症。
　　 口咽癌通常单独或与化学疗法联合用放射疗法治疗。IMRT目前被认为是标准的放射治疗技术，但剂量学比较已显示质子治疗在减少治疗相关的发病率（如吞咽困难和口腔干燥症方面的潜在益处。迄今为止，仅发表了一项描述口咽癌质子治疗后结果的临床研究，该研究在洛马林达大学医学中心进行。从1990年开始，患有II/IV期口咽癌的患者接受光子和质子治疗相结合治疗，同时采用加强技术，包括50.4Gy，1.8Gy分数至主要疾病体积，涉及淋巴结和有风险的区域用横向相对的光子场处理。伴随增强质子场包括粗略的原发性和淋巴结疾病，并且在光子治疗的最后3.5周期间每天两次进行质子治疗。总肿瘤剂量为75.9Gy（RBE）。这种方法的2年局部区域控制率为92％。重要的是，增加的剂量似乎没有增加毒性。LomaLinda组没有明确报告急性毒性的发生率，但他们确实说明所有患者都能够不间断地完成规定的治疗，但确实需要积极的营养支持。关于3级或更差的晚期毒性率，报告的2年精算发生率为16％，这也与RTOG9003伴随的加强，超分割和标准分馏组相比有利（37.2％，28％和26.8％）。
　　 最近在MD安德森癌症中心开设了另一项试验，比较2种放化疗策略与IMPT与IMRT治疗III/IV期鳞状口咽肿瘤。在这个阶段的2/3随机试验中，两组的处方剂量为70Gy（RBE），33个部分，主要终点是放射治疗完成后头两年内的慢性3级或更高毒性。该随机试验的结果应有助于量化患者从非整体剂量减少到非靶组织的临床益处。
　　 在头颈部恶性肿瘤的治疗中，EBRT通常允许器官保存并避免毁损外科手术。然而，它本身并非没有毒性。虽然EBRT的副作用是特定于肿瘤位置和放射剂量，但最常见的副作用是口干症，吞咽困难需要短期或永久性胃造口术，软组织和骨坏死，颈部纤维化，甲状腺功能障碍牙关紧闭食管狭窄，听力障碍，视神经病变，颞叶坏死和继发性恶性肿瘤。虽然规划头颈部恶性肿瘤的EBRT的主要目标是肿瘤控制，但平行的目标是使正常组织免于辐射毒性。如果可以实现持久的LC，这个目标对于可以治愈的肿瘤尤为重要;然而，这种幸运的肿瘤学结果意味着患者必须忍受长期治疗后遗症。头颈癌的研究首先表明，从保留正常组织方面的新辐射计划和分娩技术中获益，这意味着减少副作用和改善生活质量。PARSPORT随机3期试验将传统放射治疗与腮腺保留IMRT进行比较，结果显示IMRT在不影响局部疾病控制或OS的情况下产生较少的口干症和更好的生活质量。质子治疗有可能进一步减少对非目标组织的剂量，例如口腔，脑干，喉，唾液腺和面部肌肉，这可能会导致生活质量的进一步改善。
　　 许多治疗计划比较显示在剂量减少时的头部和颈部的肿瘤与质子相对于光子治疗EBRT周围危及器官。对计算机规划比较研究的系统评价显示质子治疗相对于光子EBRT具有显着的潜在益处，对于具有相似或更好的目标剂量分布的较低剂量的正常组织，这将允许肿瘤的辐射剂量升级。尽管降低剂量至非靶组织始终处于规划放射治疗一个值得追求的目标，临床毒性结果提供最好的证据，在剂量分布得到了改善治疗计划是否真正发挥作用的治疗的患者。
　　 在过去的30年里，从二维时代到3D时代的转变，以及最近从3D时代到IMRT时代的转变。正如在过去几十年中提供光子疗法的方法的精确度已经提高一样，规划和提供质子疗法的方法也在不断发展。临床使用早期质子治疗的主要形式是被动散射光束。无源散射光束技术使用散射装置的布置来拓宽质子束，使用范围调制装置来产生展开的布拉格峰，黄铜孔使光束与目标的横向边界一致，并且范围补偿器符合要求光束到目标的远端边缘。最近实施的另一种增强质子传递保形性的技术是扫描光束技术，其中使用2个磁体来偏转窄质子束（称为点），以便使辐射剂量逐层地符合目标，使用不同能量的质子。利用扫描光束技术，通过使用计算机优化算法，优化剂量分布以符合目标体积，同时最小化对周围正常组织的剂量，也称为逆向计划。可以使用2种方法中的1种来完成逆向规划。在单场优化（SFO）中，每个区域中的斑点被优化以将规定剂量递送至描绘的目标体积;在多场优化（MFO）中，来自所有场的所有点都被同时优化。MFO通常被称为IMPT。IMPT提供更大的灵活性和更大的自由度，以创建比SFO可能更适合的剂量分布。被动散射质子治疗通常足以治疗头部和颈部癌症，其中靶标是侧向的并且深度不会显着变化。当目标是单侧但随深度变化时，或必须从附近的关键结构（如脑干）雕刻出剂量时，SFO扫描束质子治疗效果良好。在涉及治疗更复杂的目标（例如颈部的双侧方面）的情况下，使用MFO的扫描束质子治疗可以用于进一步塑造剂量。在美国放射肿瘤学会2012年会议上，以抽象形式呈现了在MD安德森接受IMPT治疗的15例患者的回顾性系列。在接受治疗的15例患者中（8例口咽，1例不明原发，4例鼻咽，2例鼻窦），14例（93％）完全缓解，1例（7％）部分缓解。对所有患者进行治疗前IMPT与IMRT的剂量学比较显示，目标体积覆盖率无显着差异，但IMPT导致全脑剂量大幅减少（在涉及治疗更复杂的目标（例如颈部的双侧方面）的情况下，使用MFO的扫描束质子治疗可以用于进一步塑造剂量。在美国放射肿瘤学会2012年会议上，以抽象形式呈现了在MD安德森接受IMPT治疗的15例患者的回顾性系列。在接受治疗的15例患者中（8例口咽，1例不明原发，4例鼻咽，2例鼻窦），14例（93％）完全缓解，1例（7％）部分缓解。对所有患者进行治疗前IMPT与IMRT的剂量学比较显示，目标体积覆盖率无显着差异，但IMPT导致全脑剂量大幅减少（在涉及治疗更复杂的目标（例如颈部的双侧方面）的情况下，使用MFO的扫描束质子治疗可以用于进一步塑造剂量。在美国放射肿瘤学会2012年会议上，以抽象形式呈现了在MD安德森接受IMPT治疗的15例患者的回顾性系列。在接受治疗的15例患者中（8例口咽，1例不明原发，4例鼻咽，2例鼻窦），14例（93％）完全缓解，1例（7％）部分缓解。对所有患者进行治疗前IMPT与IMRT的剂量学比较显示，目标体积覆盖率无显着差异，但IMPT导致全脑剂量大幅减少（在美国放射肿瘤学会2012年会议上，以抽象形式呈现了在MD安德森接受IMPT治疗的15例患者的回顾性系列。在接受治疗的15例患者中（8例口咽，1例不明原发，4例鼻咽，2例鼻窦），14例（93％）完全缓解，1例（7％）部分缓解。对所有患者进行治疗前IMPT与IMRT的剂量学比较显示，目标体积覆盖率无显着差异，但IMPT导致全脑剂量大幅减少（在美国放射肿瘤学会2012年会议上，以抽象形式呈现了在MD安德森接受IMPT治疗的15例患者的回顾性系列。在接受治疗的15例患者中（8例口咽，1例不明原发，4例鼻咽，2例鼻窦），14例（93％）完全缓解，1例（7％）部分缓解。对所有患者进行治疗前IMPT与IMRT的剂量学比较显示，目标体积覆盖率无显着差异，但IMPT导致全脑剂量大幅减少（14例（93％）有完全反应，1例（7％）有部分反应。对所有患者进行治疗前IMPT与IMRT的剂量学比较显示，目标体积覆盖率无显着差异，但IMPT导致全脑剂量大幅减少（14例（93％）有完全反应，1例（7％）有部分反应。对所有患者进行治疗前IMPT与IMRT的剂量学比较显示，目标体积覆盖率无显着差异，但IMPT导致全脑剂量大幅减少，前口腔（P=.01）和喉（P=.04）。此外，对于脑干的辐射剂量低，导致恶心和呕吐的低速率，口腔剂量也是如此，导致缺乏前口腔粘膜炎。作者得出结论，临床前研究中提到的剂量学优势可能确实转化为IMPT治疗患者的副作用减少。随后在2013年以抽象形式呈现了前瞻性评估在MD安德森接受IMPT治疗的25名口咽癌患者的毒性和结果的研究。这些患者接受了66至70Gy（RBE）30至33个分数，并且大多数接受了全身治疗同样。与使用IMRT治疗的历史对照个体相比，用IMPT治疗的患者在治疗后经历了较少的恶心，呕吐，粘膜炎和听力问题。此外，用IMPT治疗的患者不太可能难以维持营养状态和水合作用。最后，20％接受IMPT治疗的患者需要喂食管，而接受IMRT治疗的患者为48％（P=.037）。
　　 虽然大多数质子治疗机构接受头颈部恶性肿瘤质子治疗的患者参加机构方案以收集有关疗效，毒性和生活质量的数据，但很少有随机对照试验直接比较质子治疗与更好的治疗方法。模态IMRT。目前正在MD安德森为口咽癌患者积累的2/3期随机试验是1例外，其研究结果应为两种方式的潜在益处和责任提供有价值的见解。由于许多原因，不可能在大规模的多机构环境中进行头颈癌治疗的随机对照试验。正如其他新的基于辐射的技术迅速出现（随之而来的宣传）的情况一样，将患者纳入比较质子治疗与IMRT的试验将是困难的。在没有随机对照试验证据的情况下，一些研究小组正在研究其他方法来验证质子疗法在头颈癌治疗中的应用。剂量-体积直方图发现，特别是咽上颌肌和声门上喉的平均剂量，与患者关于吞咽问题的报告有关，这些报告是在3D放射治疗或IMRT治疗头颈癌的化学放射试验中。许多剂量学比较计划研究表明，与IMRT相比，质子治疗为危险器官提供了有利的剂量分布，这表明质子治疗也可能导致临床上有意义的减少辐射诱导的急性和长期毒性作用。其他方法寻求使用正常组织并发症概率（NTCP）模型来识别质子治疗可能提供临床意义优势的患者。已经建立了用于确定质子治疗与IMRT相比NTCP值降低的模型，并且目前正以前瞻性方式付诸实践。希望这种方法能够确定特定的患者亚组，对于这些患者，质子治疗将超过NTCP值降低的预期益处一些阈值，例如10％。
　　 评估质子治疗对其他疾病部位的益处的研究人员利用成本效益分析作为显示PBR价值的方法。马尔可夫和蒙特卡罗仿真模型已被用来表明，PBR是治疗儿童患者的髓母细胞瘤具有成本效益的战略。迄今为止，这些模型尚未用于评估头颈癌患者的PBR。然而，随着有关PBR的控制，存活和毒性结果的更多信息的出现，成本效益分析可能变得可行且信息丰富。
　　 理想情况下，对质子治疗益处的进一步了解将来自大型多中心随机临床试验，该试验将质子治疗与基于光子的治疗直接比较用于治疗头颈部恶性肿瘤;然而，这些试验可能被证明是不切实际的，部分原因是这需要开发大型多机构数据库登记册。目前使用质子疗法治疗选定的头颈部基底，如颅底，鼻腔，鼻窦，鼻咽和口咽肿瘤的证据表明，质子治疗不仅可行且安全地用于治疗头颈癌但确实在降低毒性方面可能更优越，同时保持或改善LC。IMPT等质子传递的持续进步可进一步降低毒性并进一步增强目标覆盖率的保形性。随着在美国，亚洲和欧洲开设几个新的质子中心，我们鼓励继续强调前瞻性临床数据库的患者创造和应计，以便将实际控制，生存和毒性结果与现代相比较基于光子的EBRT确定质子疗法在治疗头颈部恶性肿瘤患者中的作用。