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干扰素基因激动剂与细胞免疫治疗 |
另一种可行的策略涉及使用治疗将肿瘤相关巨噬细胞从M2重新编程为M2到M1样表型。M1巨噬细胞可通过分泌Th1型细胞因子来促进炎症和抑制肿瘤生长。已经证明某些纳米材料具有直接影响巨噬细胞极化的内在能力,因此成为重新编程肿瘤相关巨噬细胞的有吸引力的策略。已有研究表明氧化铁纳米颗粒具有潜在的内在潜力,可以促进免疫抑制性M2肿瘤相关巨噬细胞重新极化为促炎性M1表型。在体内,氧化铁纳米颗粒在鼠皮下腺癌模型中显着抑制肿瘤生长。此外,在静脉内接种肿瘤细胞之前全身施用氧化铁纳米颗粒可防止肝转移的形成。其他纳米材料,例如金和银纳米颗粒,也已显示出肿瘤相关巨噬细胞中固有的免疫调节特性。报道称,金和银纳米颗粒激活促炎性信号通路,全部导致肿瘤相关巨噬细胞重极化为M1样表型。
出国看病服务机构发现,除了其固有的免疫调节特性外,纳米颗粒还可用于通过递送细胞因子和先天性免疫佐剂使巨噬细胞重新极化,从而改善其摄取,耐受性和安全性。已提出在免疫肿瘤微环境中用于酸碱度刺激性白介素-12控制递送的聚β-氨基酯纳米颗粒可将肿瘤相关巨噬细胞表型向促炎型转变。有趣的是,作者们发现,在静脉内和肿瘤内治疗后,小鼠模型中,负载有白介素-12的纳米颗粒可显着抑制肿瘤生长,通过促进肿瘤内滞留,提供了比游离白介素-12更高的疗效和安全性。
TLR9与合成的非甲基化胞嘧啶-磷酸鸟嘌呤的结合导致NF-κβ和AP-1信号通路的激活,促进多种促炎细胞因子通过巨噬细胞的分泌。有证据表明,非甲基化胞嘧啶-磷酸鸟嘌呤的封装可能有利于其被巨噬细胞摄取,从而促进其免疫刺激作用。例如,已显示自组装的非甲基化胞嘧啶-磷酸鸟嘌呤-壳金纳米颗粒以TLR9依赖性方式在体外和体内有效刺激巨噬细胞活化,并且需要非甲基化胞嘧啶-磷酸鸟嘌呤包囊来增强这种作用。
干扰素基因激动剂的刺激剂代表了另一类有前途的免疫治疗剂,可介导先天性免疫激活。与它们的未包封形式相比,通过纳米粒子平台递送干扰素基因激动剂已显示出卓越的功效和安全性。实际上,最近,专家描述通过聚合体递送2'3'环状鸟苷一磷酸-腺苷一磷酸增强了2’3’环状鸟苷一磷酸-腺苷一磷酸的治疗功效,增强了免疫肿瘤微环境和引流肿瘤的淋巴结中的干扰素基因信号传导,将免疫肿瘤微环境从免疫抑制转变为促炎作用。作者发现,在肿瘤内或腹膜内施用2’3’环状鸟苷一磷酸-腺苷一磷酸的纳米颗粒均能有效抑制肿瘤生长,延长了生存时间,提高了对免疫检查点抑制剂的反应率,并诱导了免疫记忆,从而赋予了抵抗肿瘤再发的保护作用。
直接清除渗透的肿瘤相关巨噬细胞构成了另一种潜在方法,纳米颗粒通过主动靶向策略已有效地实现了这一方法。为此,专家他的同事开发了一种M2样肿瘤相关巨噬细胞双靶向载体,该载体由脂质纳米颗粒组成,该脂质纳米颗粒由融合肽功能化,该融合肽由α肽与一种M2巨噬细胞结合肽。载体的大小小于30nm,这有利于更深地穿透实体瘤。通过向纳米颗粒加载靶向抗集落刺激因子-1受体的siRNA,作者开发了一种新型的靶向免疫治疗策略,该策略特异性阻断M2样肿瘤相关巨噬细胞的生存信号,导致其选择性耗竭,从而导致肿瘤体积消退并延长了B16黑色素瘤小鼠的存活率。有趣的是,这两个靶向部分协同作用,改善了免疫肿瘤微环境中类似M2的肿瘤相关巨噬细胞靶向,并赋予了载体对类似M2的肿瘤相关巨噬细胞而不是驻留在其他组织中的巨噬细胞的亲和力,肝和肺,最大程度地减少潜在的不良影响。2018年的研究表明,卵巢肿瘤相关巨噬细胞过表达叶酸受体2,可使用负载甲氨蝶呤的G5-树状大分子纳米粒子选择性地靶向叶酸受体2,其中甲氨蝶呤既是配体又是细胞毒性剂。G5-甲氨蝶呤纳米颗粒在卵巢癌的实体瘤和腹水模型中均消耗了肿瘤相关巨噬细胞。有人提出了类似的策略来利用肿瘤相关巨噬细胞上叶酸受体的过表达,通过使用超声引导的微气泡在免疫肿瘤微环境中共同输送氧气和紫杉醇来实现其选择性耗竭。鉴于叶酸受体的过表达被癌细胞和肿瘤相关巨噬细胞共有,该系统成功地充当了细胞毒性和免疫调节剂。
像肿瘤相关巨噬细胞一样,骨髓源的抑制性细胞强烈偏向M2型表型,其特征是Th2型细胞因子的分泌,这有助于产生免疫抑制性免疫肿瘤微环境。因此,重编程或消耗骨髓源的抑制性细胞作为治疗策略的概念正在成为提高当前癌症免疫疗法疗效的新见解。
纳米材料与宿主免疫系统相互作用的内在能力已得到广泛研究和表征,但是直到最近才证明,通过直接影响免疫细胞的分化状态,可以将其免疫学性质用于治疗应用。
例如,以前的研究表明,阳离子右旋糖酐和聚乙烯亚胺具有通过刺激Toll样受体信号通路重新编程骨髓源的抑制性细胞的能力,从而导致肿瘤免疫监视的重新激活和对免疫疗法的响应性的提高。
还提出了以髓样来源的抑制细胞为特异性靶标以促进其耗竭或重新极化为抗肿瘤表型的纳米颗粒,其效果令人鼓舞。报道了髓样来源的抑制细胞上的清道夫受体B1过表达,髓样来源的抑制细胞是高密度脂蛋白的高亲和力受体,并采用合成的高密度脂蛋白仿生纳米颗粒抑制髓样来源的抑制细胞的免疫抑制功能。高密度脂蛋白纳米颗粒的抑制特性已在T细胞增殖测定的体外和体内成功评估,其中髓样来源的抑制细胞的抑制导致肿瘤生长迟缓,CD8+数量增加B16F10黑色素瘤鼠模型的转移性免疫肿瘤微环境中T细胞和调节性T细胞的耗竭。
专家开发了另一种精确有效靶向骨髓源的抑制性细胞的方法。他们描述了一种基于CD124或白介素-4Rα靶向肽与G5聚酰胺基胺树状分子结合的递送平台,用于全身性给药后在免疫肿瘤微环境中对骨髓源的抑制性细胞进行体内靶向。作者表明,纳米颗粒主要聚集在CT26结肠癌或B16黑色素瘤小鼠的肿瘤部位,并有效递送转录激活子3和CEBPβ特异性短发夹RNA或miR-142-3p的组合,从而导致髓样来源的抑制细胞重新极化并随后引发抗肿瘤反应,从而增强了DNA疫苗接种对小鼠结肠癌的有效性。
常规的化学疗法,如吉西他滨和5-氟尿嘧啶,已显示出在低剂量时可选择性消除骨髓源的抑制性细胞。但是,它们的骨髓源的抑制性细胞杀伤活性可以通过封装到纳米载体中进一步增强。例如,已提出了普鲁尼克稳定的硫化丙烯胶束用于封装6-硫鸟嘌呤,以开发出一种选择性策略来减少肿瘤内和外周骨髓源的抑制性细胞的数量。通过消耗骨髓源的抑制性细胞,在B16F10黑色素瘤鼠模型中,用载有6个硫鸟嘌呤的纳米颗粒进行处理可增强过继转移的肿瘤特异性CD8+T细胞的抗肿瘤功效。骨髓源的抑制性细胞消耗的一种类似策略包括使用带有月桂酰修饰形式的吉西他滨的脂质纳米胶囊选择性杀伤髓样来源的抑制细胞。皮下注射吉西他滨的脂质纳米胶囊可以减少淋巴瘤和黑色素瘤小鼠脾脏和肿瘤内骨髓源的抑制性细胞的数量,从而增强过继性T细胞疗法的疗效。纳米脂质体还开发了一种混合脂质包裹的磷酸钙纳米颗粒,用于将吉西他滨单磷酸包封并选择性地递送到肿瘤浸润的骨髓源的抑制性细胞中。作者成功地在B16F10小鼠黑色素瘤模型中全身性给药后测试了纳米颗粒的治疗效果。载有吉西他滨单磷酸的纳米颗粒显着诱导了细胞凋亡,并破坏了免疫肿瘤微环境中的免疫抑制信号传导。这种治疗有效地耗尽了髓样来源的抑制细胞和调节性T细胞,并促进了巨噬细胞向免疫肿瘤微环境中的抗肿瘤M1样表型重新极化,从而增强了效应T细胞的免疫反应和有效的肿瘤生长抑制作用。总体而言,这些研究表明,通过纳米颗粒耗尽选择性骨髓源的抑制性细胞的策略可以有效地用作单一疗法或与T细胞扩增疗法结合使用,以确保改善的治疗反应。
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