受体T细胞靶向B细胞成熟抗原免疫疗法

　　最近，注意力已经转移到B细胞成熟抗原，作为多发性骨髓瘤免疫疗法的理想嵌合抗原受体靶标。靶向B细胞成熟抗原或CD269，肿瘤坏死因子受体超家族成员17，在调节B细胞成熟，分化成克隆浆细胞和介导克隆浆细胞的存活起着核心作用。它是一种III型跨膜蛋白，缺乏信号肽，但富含半胱氨酸的胞外域。它仅在B细胞的线性细胞上表达，特别是在生发中心，浆母细胞和分化的克隆浆细胞的小泡间区域表达，但在幼稚的B细胞或造血干细胞上不存在。尽管表达强度远低于CD138+，但在浆细胞样树突状细胞和某些记忆B细胞上也可以检测到靶向B细胞成熟抗原。并且在正常的基本实体组织上没有已知的表达。它确实有一个非常受限制的表达模式。在多发性骨髓瘤患者中，靶向B细胞成熟抗原在恶性浆细胞上以高水平和高特异性均匀表达，这已被基因和蛋白质表达谱所证实。靶向B细胞成熟抗原表达的强度与B细胞活化因子-R的丧失有关，也就是说，B细胞活化因子R的下调总是跟随靶向B细胞成熟抗原的上调。从正常到单克隆丙种球蛋白病再到多发性骨髓瘤再到活动性多发性骨髓瘤，靶向B细胞成熟抗原的表达水平随着多发性骨髓瘤的发展而增加。这些表达特征使靶向B细胞成熟抗原成为多发性骨髓瘤免疫疗法的理想靶标。另一方面，在接受同种异体移植的患者中可以检测到供体来源的抗靶向B细胞成熟抗原，并且在注入供体淋巴细胞后可以看到移植物抗多发性骨髓瘤反应，这进一步证明靶向B细胞成熟抗原确实是有希望的靶向多发性骨髓瘤疗法。已经证明，靶向B细胞成熟抗原在多发性骨髓瘤的发病机理和病理生理中起重要作用。在染色质免疫沉淀中，靶向B细胞成熟抗原与干扰素调节因子4共同免疫沉淀，后者是介导多发性骨髓瘤细胞存活的主要转录因子。这表明靶向B细胞成熟抗原在肿瘤发生中的潜在功能。靶向B细胞成熟抗原可以通过使增殖诱导配体或B细胞活化因子参与激活生长和生存信号级联反应来促进B细胞在不同发育阶段的存活。对于多发性骨髓瘤患者，信号级联反应还可为恶性多发性骨髓瘤浆细胞提供重要的抗凋亡信号，这是疾病进展的重要因素。
　　 总而言之，靶向B细胞成熟抗原实际上是针对多发性骨髓瘤中嵌合抗原受体T细胞疗法细胞靶标的理想选择。
　　 尽管靶向B细胞成熟抗原嵌合抗原受体T细胞疗法细胞在多发性骨髓瘤的治疗中已显示出巨大的成功，但仍有许多问题需要解决。
　　 细胞因子释放综合征是各种嵌合抗原受体T细胞疗法细胞临床试验中的主要致命毒性，与嵌合抗原受体T细胞疗法细胞的扩增和活化有关。细胞因子释放综合征的主要标志是促炎性细胞因子的急剧升高。大多数人都有轻微的类似流感的症状，例如发烧和轻度低血压。在更严重的情况下，可以观察到缺氧，低血压，毛细血管渗漏和凝血障碍。这些可能导致致命的多器官功能障碍，甚至演变为暴发性吞噬淋巴细胞组织细胞增生症。第二种最常见的不良事件是神经毒性，称为嵌合抗原受体T细胞疗法细胞相关性脑病综合征，可与细胞因子释放综合征同时或发生。确实需要加强毒性监测和及时管理。抗原逃逸和靶向B细胞成熟抗原-嵌合抗原受体T细胞的持久性也是应注意的问题。已经观察到，多发性骨髓瘤复发与靶向B细胞成熟抗原重新露出+或靶向B细胞成熟抗原-靶向B细胞成熟抗原-嵌合抗原受体疗法和靶向B细胞成熟抗原后恶性细胞+复发是多数。靶向B细胞成熟抗原嵌合抗原受体的另一个潜在缺点是它们可以靶向血清中的可溶性靶向B细胞成熟抗原。靶向B细胞成熟抗原嵌合抗原受体T细胞疗法细胞与靶向B细胞成熟抗原+是否相互作用多发性骨髓瘤细胞能否受影响还不是很清楚。但是已经证明，培养基中的靶向B细胞成熟抗原蛋白不能阻止它们的相互识别，并且抗靶向B细胞成熟抗原嵌合抗原受体T细胞疗法细胞也可以抑制体内具有可溶性人靶向B细胞成熟抗原的小鼠模型中多发性骨髓瘤细胞的生长。
　　 迄今为止，随着研究的不断发展，已经有一些好的方法和想法来控制治疗性副作用并增强嵌合抗原受体T细胞疗法细胞的作用。以下想法可以提供很好的参考。
　　 细胞因子释放综合征的传统治疗方法是全身使用糖皮质激素。但是，长期使用糖皮质激素后，嵌合抗原受体T细胞疗法细胞的作用会受到抑制。为了解决这个问题，抗白介素-6受体抗体是一种新方法，例如白介素izumab。然而，白介素-6R和嵌合抗原受体T细胞疗法细胞的抗肿瘤效果的关系尚未明确到目前为止。对于并发细胞因子释放综合征≥1嵌合抗原受体T细胞疗法细胞相关性脑病综合征的患者，也推荐抗白介素-6治疗；对于与细胞因子释放综合征不相关的嵌合抗原受体T细胞疗法细胞相关性脑病综合征≥2嵌合抗原受体T细胞疗法细胞相关性脑病综合征的患者，建议使用皮质类固醇。此外，嵌合抗原受体T细胞疗法具有毒性。已经成立了工作组，以监测，分级和管理接受嵌合抗原受体T细胞疗法细胞治疗的患者的急性毒性。
　　 对于抗原逃逸，允许嵌合抗原受体T细胞疗法细胞同时识别两种抗原的双重靶向嵌合抗原受体T细胞疗法设计是增加可靶向的肿瘤抗原并降低抗原阴性疾病逃逸风险的好方法。例如，针对靶向B细胞成熟抗原和嵌合抗原受体T细胞疗法产品AUTO2，显示了克服这一挑战的潜力。此外，化合物嵌合抗原受体靶向靶向B细胞成熟抗原其具有骨髓瘤单性生殖和特异性免疫细胞活性的作用，即BC1c嵌合抗原受体，能够相比于单个靶向B细胞成熟抗原或CS1嵌合抗原受体来增强的抗肿瘤反应并且能够消除任何靶向B细胞成熟抗原CS1+潜在复发。
　　 可以通过优化嵌合抗原受体T细胞疗法细胞设计来增强靶向B细胞成熟抗原嵌合抗原受体T细胞疗法细胞的效力。例如，出国看病服务机构可以改变共刺激结构域以增强反应性，而人源化的结合结构域则可以在一定程度上降低免疫原性。调整CD8+和CD4+的比例适度的T细胞也可能有影响。自杀基因，例如单纯疱疹病毒胸苷激酶和诱导型胱天蛋白酶9可以添加到嵌合抗原受体的结构中，以在出现严重副作用时消除嵌合抗原受体T细胞疗法细胞。具有与PD-1或CTLA-4的T细胞抑制受体连接的表面抗原识别结构域的抑制性嵌合抗原受体也是避免不良T细胞反应性的策略。当嵌合抗原受体识别同时表达两种抗原的靶标时，其嵌合抗原受体反应可被抑制90％。和使得嵌合抗原受体T细胞疗法细胞表达某些趋化因子受体可以诱导细胞以家庭对多发性骨髓瘤微环境直接其可以诱导对靶或关肿瘤毒性。值得注意的是，生物试验均使用鼠源杂交瘤衍生的片段，而新近研究则采用人文库筛选方法来鉴定片段。观察到，嵌合抗原受体T细胞疗法细胞的扩增受到宿主抗鼠片段免疫反应发展的限制。和针对人宿主抗嵌合抗原受体免疫应答衍生的嵌合抗原受体可以小于鼠杂交瘤衍生的，其还可以减轻预处理的必要性。此外，包括人单链可变片段的靶向B细胞成熟抗原-嵌合抗原受体和截短的上皮生长因子受体标记物的双顺反子构建体最近正在临床研究中，显示迅速扩增，已被根除具有巨大的肿瘤负担和持久的保护作用。其他表面标记，例如CD20，也已引入嵌合抗原受体T细胞疗法细胞，随后可以使用消除嵌合抗原受体T细胞疗法细胞。