过继细胞疗法成为细胞免疫疗法重要组成部分

　　纳米技术也可以离体应用，特别适用于在过继转移之前T细胞的活化和扩增。过继细胞疗法正在成为抗肿瘤库的一个越来越重要的组成部分：实例包括肿瘤浸润淋巴细胞，转基因T细胞受体的产品和嵌合抗原受体的T细胞-这已B细胞急性淋巴细胞白血病的治疗获得美国食品和药物管理局和B细胞非霍奇金淋巴瘤。值得注意的是，用于制造自体T细胞用于过继转移的标准协议包括使用涂覆有抗体球形的超顺磁性聚合物颗粒的激动CD3和抗体，其激动CD2827，28，它们是第一代人工的淀粉状蛋白P。
　　 出国看病服务机构发现，尽管迄今为止自体T细胞的生产取得了成功，但工程师们仍在继续开发可提高培养T细胞的产量和功能的方法。磁场作用于具有激活T细胞蛋白功能的右旋糖酐铁纳米颗粒，可促进这些淀粉状蛋白的聚集，从而使它们结合的T细胞受体聚集并增加T细胞激活。这些涉及抗原特异性激活而不是多克隆激活的颗粒，可以进一步通过磁柱介导的分离从肿瘤中富集和扩增罕见的肿瘤特异性T细胞。由于抗原特异性T细胞通常以低频出现，因此增加这些所需细胞数量的能力是有益的。淀粉状蛋白的大小，浓度，配体密度和配体选择强烈影响这种罕见T细胞群体的恢复，激活和扩展。
　　 对淀粉状蛋白的形状，大小和刺激进行工程设计也影响T细胞用于过继细胞疗法的质量。调整表面因子的空间排列和扩散性可以促进免疫突触和受体簇的形成。实际上，模仿生理学的天然抗原呈递环境可以极大地改善要输注的T细胞产物的抗肿瘤特性。
　　 除了基于颗粒的淀粉状蛋白之外，利用碳纳米管及其聚合物复合材料还发挥了这些材料系统的高表面积的巨大作用。最近，类似地具有高表面积并能够持续释放旁分泌提示的介孔二氧化硅棒被涂上了液体脂质双层，以允许出现T细胞受体刺激和共刺激因子，这种模拟抗原呈递细胞的支架大大增加了抗原特异性或多克隆T细胞群体的扩增，而不损害过继转移细胞的功能。
　　 T细胞也可以通过将免疫疗法负载的纳米颗粒缀合到其表面直接修饰。这种方法可以用于释放有效载荷以自分泌状的方式来增强过继转移的T细胞的功能本身，或释放的有效载荷以旁分泌状方式来修改在肿瘤微环境。生物制剂和小分子都可以掺入脂质基颗粒中。前者可以更有效地截留在脂质体中由于它们位于构成大部分脂质体体积的水核中，而疏水性小分子被限制在脂质双层中，因此非常适合多层脂质纳米胶囊。示例性的有效载荷包括细胞因子，例如白介素-21和细胞毒性药物，例如伊立替康的活性代谢产物。与作为被动实体的纳米粒子不同，T细胞可在趋化因子梯度下主动迁移，并且可将其有效载荷相对于游离纳米粒子42集中两个数量级。值得注意的是，免疫疗法负载的纳米颗粒可以与任何白细胞群体的表面缀合，因此一旦实现了同种异体细胞产品，这种方法可能具有广泛的用途。
　　 尽管过继细胞疗法具有巨大的潜力，但迄今为止，在缺乏诸如免疫疗法负载的纳米颗粒等免疫工程方法的情况下，成功相对有限。基于T白介素的疗法通常仅限于黑色素瘤患者。尽管有创新的方法可以改善和扩展白介素治疗，但该方法本质上是自体的，因此难以扩展。此外，基于嵌合抗原受体的疗法已被证明对实体瘤的疗效远不及对血液系统恶性肿瘤的疗效。前者通常不表达仅针对癌细胞和非必需组织的特异性靶标，例如CD19，因此靶向肿瘤和健康组织共有的抗原具有与毒性相关的重大风险。
　　 虽然嵌合抗原受体-和基于T细胞受体-疗法有可能成为同种异体，实体瘤呈现出另一种可怕的障碍对于任何过继细胞疗法，以及集中免疫微环境的办法在本节可能有助于转移细胞克服这个概述残酷的环境。免疫疗法负载的纳米颗粒可以暂时增强T细胞的功能，而遗传方法不仅可以用来改变特异性，还可以用来定义细胞的输出。合成生物学尤其是通过使用逻辑门，可以改善癌细胞的辨别力，促进持久性和免疫记忆，并能诱导表达促炎性细胞因子，介导免疫检查点阻断或嵌合抗原受体的抗体在肿瘤微环境中特异性表达。值得注意的是，“遗传”方法不必在DNA水平上进行，因为可以将mRNA转染到T细胞中以实现瞬时表达，如在I期试验中以靶向间皮素的嵌合抗原受体所示。尽管如此，重要的是要考虑相对简单的考虑因素可以极大地完善复杂的解决方案。例如，离体培养条件强烈影响归巢能力和抗肿瘤功能由于过继转移的T细胞具有相同的功能，因此应类似地设计培养基的成分，以最大程度地发挥功效。
　　 现成的无细胞方法可以补充细胞疗法，甚至可能更可取，因为后者可能成本高昂且制造麻烦。因此，能够原位操纵内源性白细胞的技术是理想的，并且正在兴起。在一个实例中，携带DNA的纳米颗粒靶向小鼠血液中的T细胞，导致多克隆种群表达确定的白血病特异性嵌合抗原受体。纳米粒子编程的嵌合抗原受体T细胞产生的肿瘤消退类似于使用传统的过继性嵌合抗原受体T细胞疗法获得的消退。值得注意的是，冻干后该制剂被证明具有功能以及随后的重组，这与临床翻译高度相关，但在临床前研究中并不经常出现。