纳米免疫疗法克服肿瘤的免疫逃逸

　　由于20世纪开头，保罗埃尔利希假定“免疫监视”，它由在免疫系统的识别和杀死癌细胞，防止肿瘤发生和发展的能力存在。免疫系统设定和维持抗肿瘤反应的内在能力为新型免疫治疗策略的发展带来了新见解。在过去的十年中，已经出现了几种有效的癌症免疫疗法策略，例如过继细胞转移，单克隆抗体，免疫检查点抑制剂和治疗性疫苗。
　　 尽管已经在不同的临床前模型中显示了癌症免疫疗法的前景，但只有相对小部分的患者对治疗有反应。免疫肿瘤微环境的建立被认为治疗失败，因为它能够防止细胞毒性T淋巴细胞，其在肿瘤根除起到至关重要的作用的激活和浸润能力。实际上，在肿瘤部位的免疫抑制细胞如调节性T细胞，肿瘤相关巨噬细胞和髓样来源的抑制细胞的募集和存在增加与肿瘤的侵袭性和不良反应相关。这些细胞通过刺激新肿瘤血管形成，转移并介导T和自然杀伤细胞效应子功能受损的因子的产生来支持肿瘤的生长和增殖，从而预后不良。因此，旨在逆转免疫肿瘤微环境中免疫抑制作用的治疗方法构成了一种新的策略，能够恢复免疫监视并促进全身和持久的抗肿瘤免疫力，从而根除恶性肿瘤并预防转移和肿瘤复发。诸如细胞因子，佐剂和单克隆抗体之类的免疫调节化合物正被用于重塑肿瘤免疫微环境并增强抗肿瘤免疫力。尽管由于缺乏治疗功效和与全身性传播相关的不良副作用，即使在局部给药的情况下，它们在临床上的使用仍然受到限制。
　　 出国看病服务机构发现，对癌症免疫逃逸背后的机制和纳米技术的快速发展的更好理解，使人们能够获得具有所需功能的新型纳米材料，从而使得能够开发旨在调节肿瘤免疫微环境的新型治疗策略，从而有可能提供改进的功能并显着增强其功能。当前免疫疗法的疗效和安全性概况。
　　 确实，在过去的十年中，由于纳米免疫疗法相对于传统的免疫疗法具有众多优势，包括在同时治疗多种免疫调节剂的同时进行组合治疗，因此在癌症领域引起了越来越多的关注，它们的精确递送通过被动或主动靶向，因此减少了与脱靶递送相关的副作用，从降解在生物环境治疗剂的保护，并通过刺激响应递送系统设计的货物的缓控释在肿瘤内保持。此外，可以利用纳米材料的某些固有免疫学特性来产生优异的免疫反应。纳米疗法主要通过以下两种策略作为调节免疫肿瘤微环境免疫特性的创新方法出现：1）通过选择性靶向或消耗涉及肿瘤免疫逃逸的免疫抑制细胞或途径来克服免疫抑制。2）通过靶向能够重塑肿瘤免疫微环境的肿瘤细胞来诱导免疫原性细胞死亡，从而增强癌症免疫周期。
　　 下一节将总结涉及肿瘤免疫和免疫逃逸的不同机制，并讨论通过靶向免疫抑制细胞或通过激活免疫原性细胞死亡诱导免疫原性细胞死亡来重塑肿瘤免疫微环境的创新性纳米疗法免疫调节策略的最新进展。通过抗原呈递细胞的细胞毒性T淋巴细胞。这篇综述还将分析纳米免疫治疗领域的挑战和未来前景。
　　 多项研究阐明了免疫系统通过募集先天和适应性效应子来识别和根除肿瘤细胞的潜在能力。在抗肿瘤应答的背景下，先天免疫通过促进快速和非特异性应答来介导免疫监视，而适应性免疫则表现出更高的特异性，指导针对肿瘤组织中严格表达的抗原的抗肿瘤应答。
　　 当与病原体相关的分子模式或危险相关的分子模式结合时，先天性免疫激活通过模式识别受体来诱导自然杀伤细胞，单核细胞或巨噬细胞和嗜中性粒细胞可通过间接或直接机制促进肿瘤细胞的消除，涉及释放具有抗肿瘤作用或诱导抗体依赖性细胞毒性的分子。适当激活的先天免疫细胞不仅可以起到抑癌作用，而且还可以通过分泌免疫信号分子，白介素-12，基序趋化因子配体）来激活和增强适应性抗肿瘤免疫5，基序趋化因子配体9。
　　 从先天免疫向适应性免疫的转变需要肿瘤抗原处理和先天免疫细胞的子集，即抗原呈递细胞，以促进T细胞和B细胞的活化。特别是细胞毒性T淋巴细胞被描述为适应性抗肿瘤应答的主要效应物，但是CD4+辅助性T细胞通过分泌Th1型细胞因子和B细胞，通过产生抗肿瘤抗体，也被认为是主要的效应物。对于产生强大的抗肿瘤免疫反应至关重要。
　　 尽管宿主免疫系统具有识别和消除赘生性细胞的能力，但生长中的肿瘤可以通过排除免疫细胞或将其隐藏来逃避免疫反应。免疫逃避的机制包括肿瘤细胞内在途径和外在途径，导致微环境有利于肿瘤生长的产生。
　　 主要组织相容性复合物I类分子表达的下调是肿瘤细胞用来预防肿瘤抗原呈递和随后的免疫激活的重要机制。在恶性细胞中主要组织相容性复合物-I类表达的下调可以通过直接改变在主要组织相容性复合物基因或基因中编码参与抗原加工或呈递分子，例如蛋白酶体亚基或内质网的肽转运诱导。尽管这有效地削弱了肿瘤抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞对肿瘤细胞的杀伤力，但它也促进了自然杀伤细胞的识别和杀死，自然杀伤细胞是当主要组织相容性复合物类总水平达到一定水平时被激活的淋巴细胞子集I下降到低于某个阈值。此外，由于肿瘤抗原的低表达水平，一些肿瘤缺乏预先存在的肿瘤T细胞浸润，有利于逃避免疫监测，导致抗原呈递细胞募集和激活次优，从而削弱了有效的肿瘤特异性免疫反应的启动。
　　 肿瘤还可以通过经由程序性死亡受体蛋白1关闭活化的T细胞来积极抑制免疫力，后者将阴性共刺激物程序性死亡配体蛋白1连接到淋巴细胞膜上，或者分泌免疫抑制分子，例如转化生长因子-β，一种抑制T细胞和抗原呈递细胞活化和分化的细胞因子。癌细胞可以通过表达粒酶特异性丝氨酸蛋白酶来阻碍活化的细胞毒性T淋巴细胞的穿孔素或粒酶系统，从而进一步逃避细胞毒性T淋巴细胞的杀伤作用。此外，肿瘤细胞可以通过环氧合酶2或前列腺素E2或吲哚胺2,3-二加氧酶途径阻断效应免疫细胞，分别通过产生前列腺素2和犬尿氨酸来促进T细胞抑制。
　　 此外，癌细胞中信号转导子和转录激活子3的激活在免疫抑制免疫肿瘤微环境的产生中起关键作用。它通过调节抗凋亡蛋白和促存活蛋白的转录来防止肿瘤细胞死亡，例如B细胞淋巴瘤2，细胞样白介素-1β转化酶抑制蛋白或超大型B细胞淋巴瘤。