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抗原免疫疗法用于多发性骨髓瘤 |
多发性骨髓瘤仍然是高度无法治愈的致命性造血系统恶性肿瘤,需要潜在的治疗性和更安全的新型治疗方法。通过系统检索关于此内容的研究报告和文献和综合分析,出国看病服务机构发现靶向B细胞成熟抗原嵌合抗原受体T细胞疗法细胞免疫治疗显示出巨大的希望,但是仍然有许多需要解决的问题。这篇综述对这种疗法进行了全面的解释,旨在给临床医生和研究人员一些启示。
多发性骨髓瘤是浆细胞的恶性增生性疾病。产生免疫球蛋白的克隆浆细胞增殖并在骨髓内异常积累,可导致造血功能不全和溶骨性病变。过多的单克隆免疫球蛋白会沉积在组织上,这会导致肾功能衰竭或淀粉样变性甚至心脏功能障碍。病理性骨折,高钙血症和机会性感染也是多发性骨髓瘤的常见临床表现。
多发性骨髓瘤通常经历以下阶段:恶性前体状态,意义不明的单克隆丙种球蛋白病,阴燃性多发性骨髓瘤,活动性多发性骨髓瘤和末期浆细胞白血病。这是多发性骨髓瘤的自然历史。换句话说,多发性骨髓瘤是从潜在的前体状态发展而来的,该状态与一系列克隆序列的进化和复杂的遗传背景有关。值得注意的是,单克隆丙种球蛋白病和多发性骨髓瘤阶段已经存在所有染色体畸变,大多数转录组变化和染色体突变,这已经通过德国荧光原位杂交研究得到了证实。骨髓微环境中的骨髓辅助细胞在多发性骨髓瘤的维持和进展中也起着重要作用。它们分泌辅助生长因子或配体,例如白介素-6,生长调节素-1,B细胞活化因子和增殖诱导配体,并直接与多发性骨髓瘤细胞相互作用,从而介导免疫逃逸监测会导致宿主免疫系统功能受损以及耐药性的发展。另外,Th1细胞,细胞毒性CD8+T细胞,巨噬细胞,自然杀伤细胞,Th2细胞,和树突细胞也可以介导的保护性免疫,并促进其与疾病恶性转化相关的肿瘤生长。
传统的治疗方法是降低恶性浆细胞的负荷,然后进行维持治疗以延长患者的寿命。在过去的十年中,临床上使用了新的疗法,例如新型的蛋白酶体抑制剂,免疫调节药物,组蛋白脱乙酰基酶抑制剂,从而明显改善了患者的反应率和生活质量。虽然一些实质性的改进措施,在多发性骨髓瘤的治疗中被执行,这种疾病仍然是一个主要不治之症。绝大多数的患者最终有越来越难治性疾病,这是真正的主要障碍多发性骨髓瘤治疗和大的精神负担的患者复发和巨大的遗传异质性和骨髓微环境对疾病进展的影响,也会使病情难以治愈的。因此,迫切需要为多发性骨髓瘤患者开发新的治疗方法。实现长期反应,稳定疾病控制并最终治愈是出国看病服务机构追求的治疗目标。复杂的遗传异质性给多发性骨髓瘤的治疗带来了巨大挑战,并导致不良结果。然而,多发性骨髓瘤细胞的免疫表型是相对均一的。一系列细胞表面受体和单克隆免疫球蛋白在几乎所有的多发性骨髓瘤细胞上均稳定且均匀地表达,这为免疫治疗提供了潜在的靶点,并使该方法前景广阔。
因此,开发针对特定细胞表面分子的新型下一代有效免疫疗法以抑制多发性骨髓瘤细胞生长并消除骨髓微环境中的促进因子是可行的,这可能允许多发性骨髓瘤的潜在治愈。
近年来,人们非常关注多发性骨髓瘤免疫疗法,例如免疫调节药物,同种异体干细胞移植,单克隆抗体,免疫检查点抑制剂,嵌合抗原受体T细胞疗法,树突状细胞系疫苗,细胞因子诱导的杀伤细胞和肿瘤浸润淋巴细胞。但是,迄今为止,抗靶向B细胞成熟抗原嵌合抗原受体T细胞疗法细胞似乎是最有前途的细胞。
表达嵌合抗原受体的T细胞免疫疗法是一种新颖的有前途的疗法,其结合了单克隆抗体的靶标特异性和T细胞的细胞毒性。在这种方法中,收集患者自身的T细胞,用特异的嵌合抗原受体修饰,然后通过慢病毒载体或逆转录病毒转导。然后将嵌合抗原受体T细胞疗法细胞回输给患者。嵌合抗原受体修饰的T细胞不依赖于内源性激活和共刺激,而是通过嵌合抗原受体接收超生理刺激信号。重组的T细胞可以鉴定,结合和裂解靶细胞,并且可以增殖,这显示出特异性和持久的作用。CD4+和CD8+T细胞均显示特定靶标激活的能力和CD4的百分比+T细胞高于CD8+T细胞。嵌合抗原受体T细胞疗法细胞由细胞外靶向区域和各种细胞内信号传导域组成,它们通过通常衍生自CD8或IgG4的铰链跨膜区相连。细胞外部分是衍生自单克隆抗体的单链可变片段,其可以非组织相容性复合物限制的方式鉴定并结合特定的肿瘤相关表面抗原。细胞内部分是嵌合抗原受体T细胞疗法细胞的激活域,包括CD3链和一个或两个共刺激域,例如CD28、4-1BB和CD27,它们可以增强信号转导嵌合抗原受体T细胞疗法细胞并影响其功能。第四代嵌合抗原受体还可以表达白介素-12等细胞因子来促进T细胞的增殖。已经证明,与4-1BB嵌合抗原受体相比,CD28嵌合抗原受体具有更强的细胞因子产生活性,但缺乏持久性。到目前为止,是表示第三代嵌合抗原受体T细胞疗法细胞具有比第二代嵌合抗原受体T细胞疗法细胞更好的疗效没有证据。嵌合抗原受体T细胞疗法细胞甚至可以在细胞表面上低水平表达的抗原也能鉴定出目标抗原,尽管尚不能确定诱导临床反应的确切分子数目。一方面,该特征可以提高治疗的敏感性。另一方面,它也显示了潜在的肿瘤外或靶上毒性,这通常与靶抗原的选择有关。嵌合抗原受体T细胞疗法的引入彻底改变了免疫疗法和肿瘤治疗。嵌合抗原受体T细胞疗法细胞包括靶向B细胞成熟抗原,CD19,KLC,CD138,CS-1,CD38,自然杀伤G2D配体,和CD44v6。嵌合抗原受体T细胞疗法靶向CD19在急性淋巴细胞白血病中的最新成功使人们对这项新技术更加充满信心,并且引起了人们极大的兴趣,希望将该技术扩展至其他复发或难治性血液系统恶性肿瘤。多发性骨髓瘤是研究的热点领域之一。已经证明抗CD19嵌合抗原受体可以根除正常的B细胞。但是由于CD19在多发性骨髓瘤的恶性浆细胞上很少表达,因此CD19嵌合抗原受体T细胞疗法在多发性骨髓瘤治疗中的临床应用受到限制。因此,迫切需要为多发性骨髓瘤寻找新的合适目标。
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