在肿瘤进展期间,恶性细胞会分泌多种趋化因子和细胞因子,从而促进免疫细胞的浸润。这些免疫细胞通过局部产生免疫抑制细胞因子,趋化因子,生长因子及其与免疫肿瘤微环境成分的串扰而被公认是癌症中免疫抑制的驱动器。
肿瘤细胞通过分泌粒细胞巨噬细胞集落刺激因子,血管内皮生长因子,集落刺激因子1,前列腺素2,白介素来诱导骨髓源的抑制性细胞的产生和募集。肿瘤内骨髓源的抑制性细胞可通过上调与精氨酸,活性氧和一氧化氮产生有关的途径以及分泌的分泌,抑制T细胞和自然杀伤细胞的功能,从而阻止抗肿瘤反应。可以直接在效应T细胞上发挥免疫抑制作用的转化生长因子-β或间接诱导调节性T细胞产生。缺氧通过上调缺氧诱导因子1α而发挥作用,在调节髓样来源的抑制细胞的免疫抑制活性中起着关键作用。
出国看病服务机构发现,肿瘤相关巨噬细胞来源于骨髓中循环的外周血单核细胞,响应于基质细胞和肿瘤细胞产生的各种分子释放而被募集到肿瘤中。巨噬细胞根据它们的不同功能角色表现出高的可塑性和显示可变的表型,所述促炎M1经典活化巨噬细胞和抗炎M2表型之间的切换。所吸收的单核细胞通过细菌衍生产物以及与感染相关的信号迅速分化为M1巨噬细胞。它们的特征在于促炎细胞因子的分泌,并显示出高吞噬和杀微生物活性。
相反,M2巨噬细胞通过分泌抗炎细胞因子白介素-4,白介素-10和白介素-13发挥抗炎活性,并显示出活性氧,一氧化氮和干扰素α的产生减少。M2巨噬细胞分化是由巨噬细胞集落刺激因子,白介素4,白介素13,白介素10和转化生长因子-β诱导的。噬细胞构成肿瘤免疫微环境的主要成分并显示M2样表型。
肿瘤细胞通过的可溶性因子分泌直接推动巨噬细胞的M2状极化。M2巨噬细胞介导的Th2型应答,导致促炎刺激。肿瘤相关巨噬细胞通过多种机制发挥其免疫抑制活性,包括释放免疫抑制细胞因子,吲哚胺2,3双加氧酶途径激活,前列腺素生成或上调程序性死亡受体蛋白1,程序性死亡受体蛋白2的表达。
调节性T细胞是T细胞的一部分,在免疫肿瘤微环境中起免疫抑制作用并促进肿瘤生长。调节性T细胞的肿瘤内蓄积可通过多种机制得到积极支持,例如它们直接响应肿瘤细胞和驻留肿瘤的免疫细胞分泌的趋化因子而募集;响应于肿瘤分泌因子,调节性T细胞在肿瘤内的局部扩展,以及由转化生长因子-β和腺苷水平升高引起的抗原刺激T细胞产生免疫抑制调节性T细胞。
活化的调节性T细胞通过颗粒酶B或穿孔素诱导的凋亡或通过分泌抑制性分子如转化生长因子-β,白介素-10,白介素-35和腺苷来消除效应T细胞和树突状细胞来发挥其免疫抑制功能。调节性T细胞的免疫抑制活性还通过与靶细胞的直接相互作用而介导,这些靶细胞通过在其表面表达的许多表面受体以及上调吲哚胺2,3-二加氧酶或在CD28家族诱导的共刺激分子激活后,促进抑制性细胞因子尤其是白介素-10的分泌。
核转录因子叉头盒P3的表达对于调节性T细胞的发育和功能至关重要。精确地将免疫刺激和免疫调节分子递送至适当的靶免疫细胞对于实施旨在重塑免疫肿瘤微环境的新型治疗策略至关重要,该策略可确保诱导增强的抗肿瘤反应,而不会产生不希望的脱靶效应。
为了将免疫疗法传递给免疫肿瘤微环境内的特定免疫细胞,当全身性给药时,传递平台应该能够到达肿瘤部位,深入渗透到大块肿瘤中,并将其货物局部传递至靶细胞。
通过利用增强的渗透和保留效应或通过主动靶向肿瘤,功能化具有特定功能的纳米颗粒表面,已对基于纳米颗粒的递送系统进行了广泛研究,以有效靶向癌细胞,改善循环时间并增加化疗药物的肿瘤积累。
因此,对于在肿瘤部位内针对多种分子信号传导途径和免疫抑制细胞的靶向疗法的发展,纳米颗粒代表着一种有吸引力的选择,已知该部位负责建立肿瘤前的微环境。
可以通过将治疗剂封装到长循环的纳米粒子中来开发渗透和保留效果,这些粒子太大而无法在健康组织中留下脉管系统,但是可以穿过异常新生血管生成肿瘤脉管系统的较大窗孔。一旦纳米颗粒在肿瘤部位渗出,它们就可以响应存在于肿瘤中的某些刺激而释放有效载荷。但是,直到现在,基于渗透和保留的肿瘤靶向策略一直受到在不同肿瘤中观察到的渗透和保留反应异质性的限制。
主动靶向是一种有效的替代方法,它利用结合在纳米载体表面的靶分子与靶细胞上的细胞表面受体之间的相互作用来增强细胞对药物的吸收和局部积累。几种活性靶向策略已成功地应用于在免疫肿瘤微环境内增强的药物输送,并且许多纳米材料证明是特别适合于增强抗肿瘤免疫应答。文中显示了用于靶向肿瘤相关巨噬细胞,骨髓源的抑制性细胞和调节性T细胞的分子的实例。
纳米材料的物理化学性质,例如大小,表面电荷,形状,疏水性和包被剂会影响其与免疫系统的相互作用,可以进一步定制以促进肿瘤免疫微环境的免疫调节。例如,无机纳米颗粒已显示出固有的免疫学特性,可通过促进巨噬细胞从消炎性M2型重新极化,从而增强患者对当前抗肿瘤治疗的治疗反应。炎性M1表型或树突状细胞成熟。在下一部分中将讨论用于靶向关键免疫抑制细胞群或途径的特定策略。
使用纳米粒子靶向肿瘤相关巨噬细胞的当前策略包括设计治疗方法,以防止免疫肿瘤微环境中炎性单核细胞的募集。这可以通过抑制肿瘤细胞吸引巨噬细胞的趋化因子的分泌,或者通过阻断巨噬细胞表面受体,从而防止巨噬细胞迁移所涉及的信号转导途径的激活来实现。在这方面,专家设计脂质纳米颗粒用于siRNA的封装和递送,从而能够抑制炎症单核细胞中趋化因子受体CCR2的表达;表明在全身性给药后,纳米颗粒迅速聚集在脾脏和骨髓中,并被炎性单核细胞高度内化。载有siRNA的纳米颗粒诱导的CCR2-mRNA的有效降解抑制了免疫肿瘤微环境中单核细胞募集和随后的肿瘤相关巨噬细胞生成,从而导致肿瘤消退。
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