先天免疫系统是非特异性防御的第一线

　　自2011年美国食品药品监督管理局批准抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4抗体易普利姆玛用于转移性黑色素瘤以来，免疫检查点抑制剂大大改善了多种转移患者的预后和治疗难治性癌症。从机理上讲，免疫检查点抑制剂包括抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白，抗程序性细胞死亡蛋白和抗程序性细胞死亡配体抗体，通过中断T细胞抑制途径来促进效应T细胞活化并增强抗肿瘤免疫反应。虽然免疫检查点抑制剂已证实耐用的生存利益为癌症病患以前被视为终端，应答率免疫检查点抑制剂的一个子集仍然不理想，很多病人谁最初对治疗最终开发后续进展性疾病监测。结果，人们对组合免疫疗法的兴趣日益浓厚，其中多种免疫检查点抑制剂或免疫检查点抑制剂与T细胞共刺激分子或其他免疫刺激受体纳武单抗提高了抗肿瘤免疫应答的作用。尽管迄今为止的大多数努力都集中在确定可以增强适应性抗肿瘤免疫反应的药物的正确组合上，但是可以刺激先天免疫细胞活性的药物也越来越多地被探索。
　　 作为人体免疫防御的主要分支，先天免疫系统是针对感染和恶性细胞转化的非特异性防御的第一线。先天性免疫系统的细胞，例如单核细胞，巨噬细胞和树突状细胞以及天然杀伤细胞均以种系编码模式为基础，它们均起专业抗原呈递细胞的作用。它们识别受体和其他细胞表面分子，以快速检测肿瘤细胞上的微生物蛋白或膜分子，以协调下游炎症反应。先天免疫应答对于激活适应性免疫系统也至关重要通过称为交叉引发的过程，在此过程中抗原呈递细胞介导抗原向天然T细胞的加工和交叉呈递，从而导致其活化。抗原呈递细胞通过吞噬肿瘤细胞的能力是这种先天性和适应性免疫桥接的有机组成，吞噬是一个多步骤的细胞过程，涉及靶细胞识别，细胞吞噬和溶酶体消化，受靶细胞与吞噬细胞之间的受体-配体相互作用调节。虽然健康的正常的组织和细胞具有通过抗吞噬作用分子的表达，以避免自消除由吞噬细胞的固有能力，癌细胞甚至更多地依赖相似的机制来逃避免疫介导的根除。因此，在癌症中吞噬作用检查点的鉴定和靶向治疗可能为开发癌症免疫疗法以消除肿瘤免疫逃逸提供新途径。
　　 在本综述中，出国看病服务机构重点介绍了过去二十年来在吞噬作用检查点和刺激信号的鉴定方面取得的进展，以及支持吞噬作用检查点封锁用于癌症治疗的临床前和早期临床证据。出国看病服务机构讨论了吞噬作用检查点封锁情况下控制先天性和适应性抗肿瘤免疫反应的机制过程，并强调了桥接免疫系统的这两个分支对于产生最佳抗肿瘤免疫至关重要。
　　 自从2000年代后期CD47信号调节蛋白α轴被确定为第一个肿瘤吞噬检查点以来，就发现了其他介导吞噬清除肿瘤细胞逃逸的吞噬作用检查点，包括程序性死亡受体和程序性死亡配体和主要组织相容性复合物I类免疫球蛋白样受体轴线。
　　 在90年代末识别的，在家庭CD47信号调节蛋白中，CD47信号调节蛋白α第一个成员，表达于骨髓细胞，包括所有类型的巨噬细胞。CD47信号调节蛋白α具有一个用于配体结合的细胞外免疫球蛋白结构域和一个包含基于免疫受体酪氨酸的抑制性基序的胞质结构域，该基序使其能够与含SH2的蛋白酪氨酸磷酸酶信号转导。CD47信号调节蛋白家族，CD47信号调节蛋白β和CD47信号调节蛋白γ，其主要表达于巨噬细胞和淋巴细胞中的另两个成员，分别还具有在N-末端区免疫球蛋白结构域。CD47信号调节蛋白β与含免疫受体酪氨酸的活化基序的蛋白质DNAX活化蛋白结合，转导包括巨噬细胞吞噬作用在内的活化信号，而CD47信号调节蛋白γ不直接参与募集信号蛋白。
　　 在1990年，纯化了整合素相关蛋白，该蛋白与胎盘和血小板整合素结合并被单克隆抗体B6H12识别，是一种被纯化的细胞表面蛋白。随后，在1992年，一个跨膜蛋白称为OV-3，使用的单克隆抗体识别的是在卵巢癌中大量表达，但在正常组织中极少表达的表位从卵巢癌细胞克隆。后来的研究表明，OV-3与CD47相同，整合素相关蛋白的使用较少，因为发现CD47与整联蛋白以外的分子发生相互作用。然而，CD47与CD47信号调节蛋白α相互作用未被识别，直到1999年，当单克隆抗体CC2C6抑制造血细胞至CD47信号调节蛋白α的粘附还发现识别CD47，因此识别CD47作为CD47信号调节蛋白α一个潜在配体。另一项1999年的研究用重组鼠CD47信号调节蛋白α探测了从猴肾细胞衍生的COS7细胞中表达的小鼠脑cDNA文库，也发现CD47是CD47信号调节蛋白α结合伴侣。
　　 专业吞噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用受到一系列促吞噬作用和抗吞噬作用的信号的调节，特别是通过细胞-细胞界面的受体-配体相互作用。鉴定“吃我”由肿瘤细胞表达的信号包括肿瘤相关抗原，内质网伴侣蛋白钙网蛋白和糖蛋白信号传导淋巴细胞激活分子家族成员。当与抗体结合时，抗原可以被吞噬细胞上的Fc受体识别。另一方面，钙网蛋白通过与膜聚糖结合而锚定至癌细胞表面，然后与在吞噬细胞上表达的低密度脂蛋白受体相关蛋白受体相互作用。最后，尚不清楚淋巴细胞激活分子家族成员诱导的肿瘤细胞吞噬作用的确切机制。然而，似乎靶细胞上存在淋巴细胞激活分子家族成员和吞噬细胞上存在巨噬细胞抗原都对诱导肿瘤吞噬作用至关重要。相反，肿瘤细胞依赖“不要吃我”信号的表达，包括CD47，程序性细胞死亡配体，β2-微球蛋白以及与白细胞免疫球蛋白样结合的其他未知的配体受体，以抑制它们的吞噬细胞吞噬的间隙;这些分子分别与吞噬细胞上的信号调节蛋白α，程序性细胞死亡和白细胞免疫球蛋白样受体结合，从而抑制肿瘤细胞的吞噬作用。靶向某些受体-配体相互作用的治疗性抗体已作为多种癌症类型的潜在免疫疗法进行了研究。主要组织相容性复合物I类，主要组织相容性复合体I类。
　　 CD47有一个长的N端细胞外结构域和五个跨膜结构域，以及一个短的胞质结构域，这在CD47同工型之间有所不同。胞外IgV样CD47的结构域负责与CD47信号调节蛋白α的N端IgV样结构域相互作用。此CD47-CD47信号调节蛋白α相互作用导致的在CD47信号调节蛋白α的胞内抑制性基序2个酪氨酸残基的磷酸化。CD47信号调节蛋白α招与这些磷酸化酪氨酸激活含SH2的蛋白酪氨酸磷酸酶1和SHP2，其中是造血显性和无处不在的。该信号级联反应导致肌球蛋白IIA的去磷酸化，因此抑制了细胞骨架重排，这是巨噬细胞吞噬靶细胞的必要步骤。