癌症免疫疗法的发展

　　嵌合抗原受体T细胞疗法是在2017年和2018年获得美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局批准的首批细胞癌免疫疗法。它们被批准用于治疗急性淋巴细胞性白血病和弥漫性大B细胞淋巴瘤的患者。批准的依据是在ELIANA试验中观察到的令人印象深刻的反应率。
　　 替萨根原核细胞和阿昔卡巴坦原核细胞是自体T细胞产物。白细胞去除后，对T细胞进行基因工程改造以表达抗CD19嵌合抗原受体。在再次输注嵌合抗原受体T细胞之前，先进行淋巴消耗性化疗，以允许嵌合抗原受体T细胞随后在体内扩增。
　　 许多临床试验中正在研究不同血液和实体癌症类型嵌合抗原受体T细胞疗法的兴趣，并在恶劣的对比试验对程序性细胞死亡蛋白或程序性细胞死亡蛋白配体阻断是临床试验中对嵌合抗原受体性T细胞疗法。就注册的嵌合抗原受体T细胞试验而言，美国和中国远远超过了欧盟。先前已经描述和讨论了这种区域失衡，欧洲联盟的研究和医疗保健政策制定者应予以解决。
　　 最近报道的细胞疗法研究主要解决了两个重要问题：关于嵌合抗原受体T细胞毒性和功效的长期和“现实世界”经验嵌合抗原受体T细胞在急性髓系淋巴细胞性白血病和弥漫性大B细胞淋巴瘤中的惊人成功能否转化为其他血液学，以及-更重要的是实体恶性肿瘤。
　　 最近出国看病服务机构发现，在欧洲血液学协会和美国血液学学会的年会上提出了ELIANA，JULIETH和ZUMA-1试验的疗效和毒性随访结果。
　　 截至2018年，ELIANA试验招募了97名年龄小于等于21岁的复发或难治急性髓系淋巴细胞性白血病患者，向79名患者注入了CD19嵌合抗原受体T细胞，并在65名患者中实现了完全缓解。中位随访24个月后，有29例患者正在进行缓解，最长应答持续时间为29个月。对于接受tisagenlecleucel治疗的复发或难治弥漫性大B细胞淋巴瘤患者，在欧洲血液学协会2018上发表的最新分析包括111名输注患者。总体缓解率为52％。中位随访时间为14个月后，未达到中位缓解时间。所有输注患者的总生存中位数为11.7个月。在美国血液学学会2018上提供了2年的随访数据。总共108名复发或难治弥漫性大B细胞淋巴瘤患者进行了至少1年的随访。该队列的总体缓解率为82％，完全缓解为58％。中位随访15.4个月后，在42％的患者中观察到持续反应，没有更新的总生存数据报道。
　　 对于阿昔卡巴坦-西洛可可，“现实世界”的疗效已被来自美国17个学术中心的数据所证实，该中心在临床试验之外评估了阿昔卡巴坦-西洛可塞，不依赖于商业化后的制造商。作者报告的总体缓解率为79％，证实了上述临床试验中报道的结果。
　　 尽管这些结果支持嵌合抗原受体T细胞疗法的高治疗潜力，但一批患者对嵌合抗原受体T细胞疗法无反应或复发。考虑到后者，重要的是要为这些患者探索进一步的治疗选择。一种可能是同种异体干细胞移植，最近有报道称，对于从未接受过干细胞移植的急性髓系淋巴细胞性白血病患者，抗CD19嵌合抗原受体T细胞治疗后可改善预后。
　　 ELIANA，JULIETH和ZUMA-1的更新数据证实了先前描述的细胞因子释放综合征，最显著不良事件。
　　 在针对抗CD19嵌合抗原受体T细胞的关键试验中，已报道了与治疗有关的死亡。在美国的多中心队列研究中，在临床试验以外的商业化治疗后，接受阿昔单抗复发或难治弥漫性大B细胞淋巴瘤治疗的美国多中心队列中未观察到与治疗相关的死亡。近来，≥65岁的患者也证实了阿昔卡巴坦的安全性。进一步有报道说神经毒性在大多数患者中是完全可逆的。
　　 虽然上述结果使嵌合抗原受体T细胞疗法的安全性令人放心，但目前正在研究不同的策略以进一步改善嵌合抗原受体T细胞的安全性。这些策略包括：所述的嵌合抗原受体细胞本身的变形例;确定嵌合抗原受体T细胞毒性的预测性生物标志物；“安全开关”，例如诱导自杀基因；减轻完全缓解和神经系统事件的新药。
　　 嵌合抗原受体T细胞急性髓系淋巴细胞性白血病和B细胞淋巴瘤导致在这些疾病实体许多后续试验中。关于其他的癌症类型，慢性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤和胃肠癌是与大多数临床嵌合抗原受体T细胞试验正在进行中。
　　 此外，大量的各种策略来提高嵌合抗原受体T细胞的实体恶性肿瘤的功效正在临床前调查。然而，在早期临床试验中，由于缺乏合适的癌症特异性抗原，嵌合抗原受体T细胞方法直接转化为实体恶性肿瘤常常会受到阻碍，从而导致疗效令人失望或出现明显的脱靶毒性，另一个重要的考虑因素是肿瘤环境，该环境与上述血液学癌症所见的环境显着不同，并阻碍了嵌合抗原受体T细胞的功效。
　　 替代方法是对T细胞受体本身进行基因修饰或从自体肿瘤组织或引流肿瘤的淋巴结中分离出来的“天然”发生的肿瘤反应性T细胞的过继转移。T完全缓解修饰的T细胞的制造是复杂的，依赖于特定的人类白细胞抗原可导致意想不到的脱靶毒性。在另一方面，使用反应性肿瘤的T细胞已在许多临床研究中与有希望的结果。最近的研究表明，这种方法也可以成功地转化为其他实体恶性肿瘤。
　　 与嵌合抗原受体T细胞相反，肿瘤反应性T细胞通过其天然T细胞受体识别肿瘤细胞。肿瘤反应性T细胞可以从肿瘤组织或肿瘤引流淋巴结分离。在可能的选择步骤之后，再进行离体扩增，在进行淋巴结清扫化疗后通常重新注入肿瘤反应性T细胞通常与白细胞介素2并行静脉注射。程序性细胞死亡蛋白或程序性细胞死亡蛋白配体阻断失败后，最近在黑色素瘤患者中证实了这种方法的高潜力，目前正在进行III期临床试验，作为晚期黑色素瘤患者的一线治疗药物。在其他实体瘤实体中，一项正在进行的早期临床试验目前正在研究转移性胃肠道，尿路上皮，乳腺癌，卵巢癌或子宫内膜癌患者的肿瘤反应性T细胞的免疫治疗。来自三个个体患者病例报告描述用于胆管癌，结肠直肠癌和乳腺癌，分别[这种治疗方法引人注目的响应。有必要进行进一步的研究，以评估这种有前途的治疗方法向更多患者群体的扩展。
　　 癌症的免疫疗法是一个快速发展的领域。目前正在进行的关于检查站封锁的研究结果很可能会将检查点抑制剂的使用范围扩大到其他患者人群，例如，新的肿瘤实体，围手术期使用，在特殊患者人群中使用，并且可能会找到检查点抑制剂的新组合伙伴。
　　 未来几年过继性T细胞疗法的主要挑战是将这种治疗方式转化为实体恶性肿瘤。一个成功的策略尚待确定，可能包括对嵌合抗原受体T细胞进行更高级的遗传工程以及开发使用肿瘤反应性T细胞的更高级方案。关于免疫疗法临床试验的区域分布，从欧洲地区向中国的转变是显而易见的，应予以加强欧洲细胞免疫疗法的研究工作。