阻断抗体与治疗性抗体组合使用

　　除血液学癌症外，临床前研究还表明，在乳腺癌中将CD47阻断抗体与治疗性抗体与抗HER2抗体曲妥珠单抗组合使用时，吞噬作用的诱导作用增强，抗肿瘤作用增强，比如黑素瘤，小细胞肺癌和结肠癌。目前，一项多中心早期临床试验正在研究在局部晚期实体瘤中抗CD47抗体与抗体西妥昔单抗的组合的作用。
　　 出国看病服务机构发现，由于吞噬作用检查点封锁依赖抗原呈递细胞吞噬癌细胞以产生抗肿瘤反应，因此可以通过改善吞噬作用过程或增强下游免疫激活的策略来补充这种治疗方法。尽管前者可以通过靶向多个吞噬作用检查点或共刺激受体来实现，但改善吞噬作用的过程也可以通过修改吞噬细胞的特性来实现。该假设得到以下观察的支持，小鼠对抗原呈递细胞介导的正常自我细胞吞噬表现出最小的能力，在发炎的情况下会发生严重的贫血。在这些小鼠衍生的巨噬细胞中，用白介素-17，脂多糖，白介素-6，白介素-1β和干扰素而不是干扰素γ进行治疗，可有效吞噬自身细胞，但对具有完整CD47-信号调节蛋白α轴的小鼠的细胞无效。在人脑胶质瘤异种移植物小鼠模型中，抗CD47抗体处理导致更突出的肿瘤细胞吞噬作用通过M1极化小鼠骨髓衍生和人外周血单核细胞源性巨噬细胞比M2极化巨噬细胞。同样，阻断CD47信号的可溶性信号调节蛋白α通过分离的M1类和M2类肿瘤相关因子增强淋巴瘤细胞的吞噬能力。甚至具有低初始吞噬能力的巨噬细胞也可以通过细胞因子刺激或用TOLL样受体激动剂治疗重新极化为更有效的吞噬表型。综上所述，这些结果表明使用细胞因子，TOLL样受体激动剂，趋化因子或其他生长因子改变吞噬细胞表型的策略可能与CD47阻断或其他吞噬作用检查点阻断方法结合使用，以诱导肿瘤细胞清除。
　　 尽管有潜在的毒性，化学疗法仍然是许多癌症的标准治疗方法的骨干，特别是在局部晚期和转移性环境中。与癌症免疫疗法的出现，努力已日益集中在确定最佳的组合或理想的临床情况，其中化疗可与免疫疗法，以产生最大的治疗益处增效。但是，由于许多化学治疗剂会引起骨髓抑制，并且对体内的免疫细胞具有高度毒性，因此这一任务变得复杂。然而，化疗也可诱导在肿瘤细胞中的DNA损伤，从而导致免疫原性细胞死亡，这与亲吞噬信号钙网蛋白的易位到质膜相关联。结果，发现在CD47阻断后进行的化学疗法不利于在具有免疫功能的同基因小鼠肿瘤模型中产生抗肿瘤记忆反应，而在CD47阻断之前开始化疗可提高抗肿瘤功效并保留针对复发性肿瘤的宿主记忆反应。另一项研究发现，当首先使用降低钙网蛋白表达的胱天蛋白酶抑制剂治疗患有同系MC38肿瘤的小鼠时，将化疗药物阿霉素与程序性死亡配体双重阻断相结合的协同抗肿瘤作用被取消。这些结果表明，吞噬作用信号钙网蛋白的诱导对于化学疗法结合吞噬作用检查点封锁的协同抗肿瘤作用至关重要。无论如何，对化学疗法加吞噬作用检查点封锁的治疗反应可能取决于多种因素，包括所用药物的类型，时机和剂量，所靶向的肿瘤类型以及患者的免疫状况。对控制细胞毒性剂和吞噬作用检查点阻断剂之间潜在协同作用的机制的更深入了解，将为开发有效的癌症联合治疗方案提供所需的关键见识。
　　 吞噬作用检查点封锁可刺激先天免疫系统和适应性免疫系统产生抗肿瘤反应的观察结果为将这种方法与现有的癌症免疫治疗策略相结合提供了强有力的依据。当抗CD47抗体与程序性死亡配体阻滞剂协同作用以改善同系宿主小鼠181对黑色素瘤肿瘤的治疗反应时，初步证明了此类组合的潜力。类似地，与单独的程序性死亡配体或信号调节蛋白α阻滞相比，针对肿瘤细胞上的程序性死亡配体和抗原呈递细胞上的信号调节蛋白α的双特异性融合抗体在同系宿主中增强了针对鼠类MC-38肿瘤的抗肿瘤反应。据报道，同时靶向CD47和肿瘤相关抗原的双特异性抗体的产生可减少对人红细胞的非特异性结合，并且在食蟹猴中具有良好的耐受性。
　　 越来越多地认识到肿瘤细胞的吞噬作用和随后的免疫识别受多种抑制和刺激信号支配，必须考虑这些信号来产生最佳的抗肿瘤反应。CD47信号调节蛋白α轴是在癌症中发现的第一个吞噬作用检查点，并且此后已经确定了新的吞噬作用检查点。在生理条件下和非肿瘤性病理学中，采用基因筛选策略开发了鉴定吞噬作用关键调节因子的创新方法现在可以潜在地扩展到肿瘤环境。这种方法能够发现其他检查点和刺激分子，以及它们对癌症免疫逃逸的集体作用，从而为癌症治疗的有效免疫疗法的发展提供了信息。
　　 尽管有吞噬作用检查点封锁的承诺，但仍有许多问题。从机制上讲，这些吞噬作用调节剂如何协同作用，以在肿瘤发生的各个阶段以及不同癌症类型之间通过专业吞噬细胞调节肿瘤细胞的清除。从临床的角度来看，吞噬作用检查点阻滞剂或刺激剂如何结合到当前的癌症免疫治疗范例中需要进一步评估。据推测，靶向吞噬作用检查点应补充现有的T细胞免疫检查点抑制剂，以最大化抗肿瘤反应。例如，事实上，程序性死亡配体水平低的肿瘤对程序性死亡受体–程序性死亡配体轴的阻滞敏感性降低，实际上可能仍然对CD47信号调节蛋白α轴的破坏有反应，因为它靶向不同细胞群体中的互补和独特途径。同样，尽管适应性免疫疗法依赖于能够识别与肿瘤相关的新抗原的特异性T细胞克隆的产生，但吞噬作用检查点阻断似乎对突变负荷低的癌症也有效。如急性骨髓性白血病。因此，吞噬作用检查点封锁可能为治疗对常规癌症免疫疗法无反应或难治的肿瘤提供替代策略，或者可以与适应性免疫检查点抑制剂并用以改善患者的总体反应率。
　　 最后，在效力和毒性之间取得平衡也很重要。与适应性免疫反应相比，在一定程度上受到自我耐受极限的限制，先天性反应特异性较低，因此更容易诱发正常组织损伤。考虑到吞噬作用检查点抑制剂可能会与其他免疫调节疗法结合使用，这一考虑尤其重要。尽管如此，靶向吞噬作用检查点仍提供了一条新途径，可以获取有关肿瘤介导的免疫逃逸机制的重要见解，并开发有效的疗法，将先天性和适应性免疫系统联系起来，使癌症患者受益。