检查点抑制剂的临床使用主要限于肿瘤晚期

　　基于CD40和程序性细胞死亡蛋白或程序性细胞死亡蛋白配体同时靶向胰腺癌的临床前和早期临床数据，这是一项研究CD40和德鲁单抗组合的I期试验并且开始了化疗。有希望的结果最近发表在年度会议上，使这一组合策略在未来几年将保持跟踪。
　　 到目前为止，检查点抑制剂的临床使用主要限于肿瘤晚期。然而，据报道，检查点封锁的疗效取决于基线肿瘤负荷，因此从理论角度来看，围手术期使用检查点封锁是一种有吸引力的治疗选择。
　　 尽管易普利姆玛已被美国食品药品监督管理局批准用于黑色素瘤患者的辅助治疗，该研究基于安慰剂对照的III期临床试验，该试验报告了无复发和总体治愈率较高的情况，但鉴于易普利姆玛的使用频率较高，因此在国际上存在争议严重的免疫相关的不良事件在接收到与易普利姆玛治疗的患者。在欧洲，根据2017年报道的研究结果，纳武单抗是首个被批准用于辅助治疗黑色素瘤患者的检查点抑制剂。在这项研究中，将III-IV期黑色素瘤切除后的患者与纳武单抗与易普利姆玛作为辅助治疗进行了比较。据报道，用纳武单抗治疗的患者无复发生存率更高，而严重不良事件显着降低。
　　 下一步要考虑的合乎逻辑的做法是新辅助使用检查点抑制剂。从理论上讲，新辅助免疫疗法可以在完全切除后在肿瘤抗原仍然大量存在的时间点引发全身免疫，以监测肿瘤。可切除黑色素瘤患者早期临床研究的最新翻译发现支持了这一概念：在一项随机研究中，与辅助治疗相比，用纳武单抗和易普利姆玛进行新辅助治疗可诱导更多数量的肿瘤特异性T细胞克隆。早期的临床研究结果从患者报告与非小细胞肺癌，头颈部鳞状细胞癌和微卫星不稳定性大肠癌进一步强调新辅助治疗的高电位。在后者的研究中，100％微卫星不稳定性大肠癌患者对新辅助治疗有反应，在57％的患者中观察到完全缓解。
　　 当前，大量临床试验正在研究针对不同疾病实体的新辅助免疫疗法，例如，出国看病服务机构在非小细胞肺癌中确定了针对新辅助抗程序性细胞死亡蛋白或程序性细胞死亡蛋白配体治疗的九项临床试验。鉴于检查站封锁的相当大的副作用，特别是如果以组合疗法的形式进行必须明智地选择可能受益于新辅助治疗或辅助治疗的患者。辅助治疗分层的一种可能性是通过循环肿瘤DNA来检测最小残留病，该策略目前正在三阴性乳腺癌的临床试验中进行研究。
　　 当前的研究表明，检查点抑制剂对患有恶性黑色素瘤，非小细胞肺癌或DNA错配修复蛋白具有突变缺陷的肿瘤的疗效与实际肿瘤实体无关。有趣的是，当对它们的遗传特征进行比较分析时，所有这些肿瘤均具有相对较高的突变负荷。这种共同特征导致新抗原在肿瘤中的表达增加，从而刺激免疫细胞对肿瘤的浸润增加，而免疫细胞又可以被“激活”。由检查点抑制剂管理。这个事实也可以用来解释为什么在某些肿瘤实体中进行检查点抑制剂研究为何尚未成功。
　　 平均而言，乳腺癌和急性髓系白血病的特征还在于突变负荷低。在此背景下，这里应更详细地提及2018年的两项杰出研究。一方面，III期试验在未接受过治疗的转移性，三阴性乳腺癌患者中，测试了阿特珠单抗联合nab-紫杉醇与nab-紫杉醇单一疗法的组合。阿特珠单抗的加入不仅改善了患者的无进展生存期，而且改善了他们的整体生存率。对于三阴性乳腺癌患者，这是第一个III期研究，表明靶向治疗具有很大的益处。目前已在三阴性乳腺癌上注册了144篇关于程序性细胞死亡蛋白或程序性细胞死亡蛋白配体阻断的研究。
　　 另一方面，对于急性髓系白血病，在2018年美国临床肿瘤学会年会上介绍了高危急性髓系白血病患者的纳武单抗维持治疗的数据。该研究调查了纳武单抗的使用是否可能延长时间不具备同种异体干细胞移植资格的患者中完全缓解的百分比。在14例中位随访时间为19.3个月的患者中，完全缓解的中位持续时间平均为8.3个月，而在提供数据时尚未达到中位总生存率。尽管患者数量非常有限，但本研究显示了针对该特定治疗组的令人兴奋的治疗概念。
　　 总之，两项研究都表明，成功的检查点抑制剂概念对于突变负荷低的肿瘤实体也可能是可行的。当前，许多临床试验正在研究检查点抑制剂在不同癌症实体中的使用。有趣的是，未来是否将对具有低突变负荷的肿瘤实体进一步取得积极成果。
　　 通过免疫组织化学确定程序性死亡配体表达是美国食品药品监督管理局批准的诊断测试，并且是在各种适应症中使用抗程序性细胞死亡蛋白或程序性细胞死亡蛋白配体疗法治疗的先决条件。但是，确定程序性死亡配体表达并不能识别出所有从抗程序性细胞死亡蛋白或程序性细胞死亡蛋白配体治疗中受益的患者，这突出表明需要更多更好的生物标志物。
　　 另一项批准的生物标志物测试，是测定微卫星不稳定性或缺陷错配修复。基于五项不同临床试验的发现，包括15种微卫星不稳定性或恶性黑色素瘤肿瘤实体。微卫星不稳定性或恶性黑色素瘤导致增加的肿瘤突变负担，随后增加新抗原和免疫细胞浸润，使肿瘤易受程序性细胞死亡蛋白或程序性细胞死亡蛋白配体阻断。在不同的研究中，肿瘤突变负担的直接测定也被确立为免疫疗法预测生物标记。然而，最近提供的数据表明，并非所有患有微卫星不稳定性或恶性黑色素瘤肿瘤的患者也具有较高的肿瘤突变负担。此外，在没有微卫星不稳定性或恶性黑色素瘤的情况下也观察到肿瘤突变负担高。因此，有必要开展更多的研究来告知选择微卫星不稳定性或恶性黑色素瘤或肿瘤突变负担作为对检查站封锁反应的生物标志物的策略。