癌症干细胞的免疫学性质和细胞免疫疗法

　　在正常的成人组织中，免疫逃逸最近被确定为由抗原加工机械的系统性下调引起的静态正常干细胞的固有特性，包括I类人主要组织相容复合物和蛋白。类似地，多条证据已经出现表明了免疫抵抗正常干细胞在不同癌症类型。已经描述了许多细胞自主和非自主因素赋予正常干细胞免疫调节特性。正常干细胞自主显示出失调的免疫基因表达图谱，这可能会使他们处于“免疫特权”状态。此外，除控制干性外，各种致癌途径还可能调节正常干细胞的免疫学行为。例如，有一种在大多数人类癌症中通常过表达的多能性转录因子，其转录上调了先天性免疫抑制剂D47和适应性免疫检查点分子程序性死亡配体的表达。抑癌基因的缺失会导致新抗原的表达降低，这些新抗原表现出强大的免疫反应性，因此与转移性子宫平滑肌肉瘤中抗程序性死亡配体检查点阻断疗法的耐药性相关。信号转导，作为在多形性胶质母细胞瘤正常干细胞中组成性激活的干途径，可以在功能上使正常干细胞具有免疫抑制作用，因为抑制因子可以恢复T细胞功能。非自主性地，从许多实体瘤中分离出的正常干细胞已显示释放多种细胞因子和可溶性免疫抑制因子。现在已经报道了这些细胞因子在正常干细胞中的作用的几种机制。例如，上调的白介素信号传导可直接损害细胞毒性T细胞通过释放特殊因子发挥功能或促进T调节细胞和骨髓来源的抑制细胞的产生。同样，许多上述免疫抑制因子可以帮助将抑制性免疫细胞如T调节细胞和脂蛋白2型巨噬细胞募集到肿瘤中。的正常干细胞也可以往复影响肿瘤微环境部件并随后重塑肿瘤微环境建立免疫抑制环境。例如，正常干细胞可以通过释放表皮生长因子促进局部血管生成，通过白介素诱导炎症，并通过募集T调节细胞调节间充质细胞以增强免疫耐受性。
　　 总之，这些数据表明，正常干细胞不仅可以细胞自主地逃避免疫攻击，而且还可以积极抑制免疫反应。这突出表明，逆转由正常干细胞诱导的免疫功能障碍可能会影响靶向正常干细胞的细胞免疫疗法的功效。确实，在脂蛋白驱动的B细胞淋巴瘤小鼠模型中，通过表观遗传学手段靶向致癌脂蛋白信号传导可显着降低程序性死亡配体的表达。因此，抗程序性死亡配体抗体组合引起协同免疫反应。同样，双重表观遗传疗法在非小细胞肺癌中消耗了脂蛋白信号，并增加了T细胞趋化因子的产生，导致与免疫逃避表型的逆转相关的大量抗肿瘤反应。此外，通过单克隆抗体靶向与正常干细胞相关的白介素可以恢复正常干细胞的免疫原性，从而导致大肠癌中有效的T细胞增殖和抗正常干细胞型应答的诱导。临床上，将表皮因子生长抑制剂与检查点细胞免疫疗法相结合的几项研究报道，肿瘤免疫反应增强，临床获益增加。
　　 在正常干细胞调控计划中，上皮-间质转化特别令人关注，因为它丰富了正常干细胞，是转移的关键步骤，并且已被提议作为包括免疫逃逸在内的主要耐药机制。研究表明，人类癌细胞中上皮-间质转化的获得与细胞毒性T淋巴细胞介导的肿瘤细胞裂解的抑制有关。同样，白介素诱导的上皮-间质转化程序不仅通过增强侵袭能力，而且通过诱导黑色素瘤细胞诱导的调节性T细胞和树突状细胞受损，通过诱导免疫抑制来加速癌症转移。
　　 正常干细胞中的一项相关研究表明，上皮-间质转化基因标记与多种免疫抑制配体和受体。重要的是，具有上皮-间质转化特征的肿瘤比上皮样恶性肿瘤表现出更高水平的炎症标记物。一致地，出国看病服务机构发现暴露于炎性细胞因子后增强的上皮-间质转化功能在癌细胞中引起多种免疫调节作用，从而导致自然杀伤和T细胞凋亡，抑制淋巴细胞增殖以及刺激调节性T和B细胞。总体而言，这些数据表明，上皮-间质转化极大地改变了癌细胞对免疫监视的敏感性，而靶向癌细胞可塑性可能代表了一种新的策略，可以更好地控制耐药性变异的出现。作为支持，临床前动物研究表明，用抗体对程序性死亡配体进行药理学靶向可防止过表达的肺肿瘤的生长和转移。从机理上讲，在肺癌中转录上调程序性死亡配体。这可能具有重要的临床意义，因为其中由上皮-间质转化驱动恶性进展的患者子集可能会对程序性死亡配体拮抗剂的治疗产生反应。因此，很容易推测，抑制上皮-间质转化通常可以提高当前细胞免疫疗法的功效。令人鼓舞的是，在脂蛋白-上皮-间质转化细胞中使用抑制剂破坏信号传导，导致上皮-间质转化表型显着逆转，并降低了其对细胞毒性T淋巴细胞的抗性。此外，上皮-间质转化诱导钙粘着蛋白的丢失，钙粘着蛋白是优选配体，优先由肿瘤浸润淋巴细胞表达。因此，预期钙粘着蛋白的恢复表达将增强细胞毒性T淋巴细胞功能。这些讨论表明，鉴于由上皮-间质转化引起的广泛生物学后果，涉及上皮-间质转化抑制剂和正常干细胞细胞免疫疗法的基于机制的联合疗法可能代表靶向正常干细8.炎症性肠病的细胞免疫治疗：新兴的治疗方法
　　 炎症性肠病一种慢性致残性炎症过程，会影响年轻人，且发病率不断上升。炎症性肠病的病因仍知之甚少。遗传因素和环境因素的组合触发了炎症性肠病患者对共生肠道菌群的免疫应答不足。因此，更好地了解炎症性肠病发病机制中涉及的免疫机制是开发新的治疗选择的关键。
　　 目前在临床实践中使用的药物治疗是有效的，但会产生明显的副作用，并且其疗效可能会随着时间的流逝而减弱。实际上，多达三分之一的患者对这些疗法没有令人满意的反应。因此，针对靶向替代性免疫途径的新治疗策略的搜索已经加强。炎症性肠病正在准备几种新的口服和非肠道药物。
　　 在这篇综述中，出国看病服务机构讨论了针对替代性促炎途径如白介素-12、23轴，白介素-6途径抑制剂的新型疗法。以及其他调节抗炎信号通路的方法。出国看病服务机构还通过阻断的选择性不同亚基突出新兴疗法靶向白细胞至发炎肠粘膜的粘附和迁移整联蛋白或结合替代粘附分子，还讨论了通过隔离次级淋巴细胞器官中的循环淋巴细胞来减少循环淋巴细胞的药物。最后，对使用间充质干细胞或工程T调节细胞进行细胞疗法的最新进展进行了综述。此外，出国看病服务机构提供了这些新的免疫调节疗法在临床试验中的最新状态，为炎症性肠病的治疗开辟了新纪元。
　　 炎症性肠病是一种慢性致残性炎症过程，主要影响胃肠道并可能表现出相关的肠外表现。炎症性肠病包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病。在溃疡性结肠炎中，发炎发生在结肠和直肠，局限于粘膜，并且总是从直肠沿口腔方向延伸。克罗恩氏病可影响胃肠道的任何部分，其特征是透壁发炎和局部并发症，如狭窄，瘘管和脓肿。它主要影响患有腹痛，慢性腹泻，发烧，直肠出血和体重减轻等症状的年轻人。交替爆发和缓解期。据估计，西方国家炎症性肠病的患病率高达总人口的0.5％，且发病率正在上升。炎症性肠病的治疗需要持续使用强大的抗炎药，并需要住院或手术以控制其并发症。这导致生活显著损害质量以及为社会提供高相关的医疗费用带来巨大的经济负担。实际上，仅欧洲的直接成本估计每年就超过56亿欧元。
　　 该病的病因发病机制仍然未知。目前认为它是一种多基因免疫疾病，涉及：1）个体遗传因素；2）环境因素；3）肠道菌群；4）免疫反应。这些因素的组合在遗传易感人群中引发针对共生菌群的免疫应答不足。
　　 近年来，已经报道了一些关键的先天免疫机制的改变，这些改变涉及细胞内生物和细菌的识别和清除，例如核苷酸结合的低聚域蛋白2或自噬相关蛋白的改变。此外，其他因素可以向复发性感染和慢性肠炎症，如外观：在肠道通透性的改变;改变在粘膜层;细胞产生防御素的功能障碍或内质网应激机制的改变。克罗恩氏病被认为是主要的1型T辅助细胞介导的疾病，其白介素-17，表皮生长因子-的产生增加。而溃疡性结肠炎与反应失调有关。但是，白介素-23途径的重要性已在炎症性肠病发病机理中得到越来越多的认可，突显了其复杂性。
　　 这种受损的免疫反应导致白细胞向发炎的肠粘膜中浸润的增加，从而导致持续的炎症。了解这些细胞因子与不同免疫细胞之间的相互作用对开发炎症性肠病中新的治疗选择至关重要。
　　 由于炎症性肠病患者的临床表现，疾病位置和行为以及对不同疗法的反应均存在很大差异，因此异质性是炎症性肠病患者临床管理中的重要问题。
　　 炎症性肠病当前的治疗方法包括美沙拉嗪，糖皮质激素，抗生素，免疫抑制剂和拮抗药物。最近，抗整合素抗体和针对白介素-12、23的抗体已被批准用于炎症性肠病。
　　 在临床实践中引入抗拮抗药物，无论是诱导缓解还是作为维持治疗，都显着改善了炎症性肠病患者的预后。然而，这些药物有几个局限性：1）它们是可注射的，使依从性复杂化；2）它们仅在一部分患者中起作用；3）它们是免疫原性的，由于抗体的形成而引起变态反应和继发的反应丧失；4）它们很昂贵；可能导致感染重新激活，例如结核病或乙型肝炎，并可能增加罹患某些癌症的风险。此外，尽管在临床实践中广泛使用了生物制剂，手术的需求仍然很高。
　　 因此，迫切需要开发新的炎症性肠病治疗靶标。对炎症性肠病发病机理的深入了解可以为治疗进展提供绝佳机会。因此，近年来，针对替代性炎性细胞因子和免疫途径的新治疗策略的搜索已经加强。新的口服和肠胃外物质可调节其他免疫途径，例如白介素-12、23轴，白介素-6，激酶抑制，以及调节白细胞的粘附、迁移或使用间充质干细胞的新细胞疗法或工程T细胞正在筹备中。在这里，出国看病服务机构回顾了炎症性肠病免疫疗法中最有前途的新方法。