T调节细胞是T淋巴细胞的一个子集,能够抑制参与肠道炎症的多种免疫细胞的激活和效应子功能,并有助于维持免疫耐受性。T调节细胞的特征在于转录因子的表达和有效的抗炎细胞因子的产生。它们被认为在炎症性肠病的发病机理中起主要作用。
出国看病服务机构发现,使用类似于炎症性肠病的小鼠模型的多项研究支持T调节细胞的抗炎作用。在大多数人类研究一个在炎症性肠病患者的外周血中观察到,而更多数量的活性在炎症病变中暗示活性相的增加的迁移积累减少T调节细胞的数目。然而,调节性T细胞抑制功能没有在炎症性肠病患者受损健康对照组相比。此外,一些研究表明,在患者肠道中积累的效应T细胞对T调节细胞具有部分抗性,这可能表明肠道炎症环境对炎症性肠病中T调节细胞的功能有影响。
T调节细胞细胞疗法已在其他炎症性疾病中显示出功效。学者等发表了第一个测试T调节细胞在炎症性肠病中功效的研究。在2012年进行的I、II阶段研究中,包括20名克罗恩氏病难治性患者。从患者外周血单核细胞中分离出卵白蛋白特异性的1型T调节细胞,将其暴露于卵白蛋白中,并以递增剂量单次静脉注射。为了促进肠道内T调节细胞的迁移,患者摄入了富含卵白蛋白的饮食。T调节细胞注射耐受良好,40%的患者在第5周和第8周有临床反应,但只有10%的患者达到了临床缓解和临床效果单剂量后是短暂的。此外,本研究未提供有关到达肠粘膜的T调节细胞数量或其稳定性和可塑性的信息。预计II期多中心安慰剂对照临床试验的结果将在2018年期间在难治性克罗恩氏病中使用T调节细胞进行结果公示。
最近的一项研究旨在为T调节细胞细胞治疗定义最佳人群,从克罗恩氏病患者的血液中分离T调节细胞,在体外扩增并在人肠异种移植模型中进行测试。表明,克罗恩氏病T调节细胞细胞没有转换为在体外的表型研究,表达肠归巢分子和来自克罗恩氏病患者的发炎的粘膜分离的淋巴细胞的抑制活化。因此,作者提出克罗恩氏病是将来在T细胞疗法中扩展T调节细胞的最合适方法。
最后,其他治疗方法也显示了炎症性肠病的免疫调节和抗炎特性。有希望的候选者,在临床试验中显示出效力为:粪便微生物移植;与像甲硝唑或环丙沙星的免疫调节性质的抗生素;由蠕虫粘膜免疫的调制;膳食诱导T调节细胞的由短链脂肪酸或益生元;取代磷脂酰胆碱以增加粘液层;或某些具有免疫调节特性的草药和植物,例如姜黄素,蒿蒿,没药,洋甘菊或小麦草。
炎症性肠病是影响年轻人的慢性致残性炎症过程,发病率不断上升。炎症性肠病的病因发病机制仍然知之甚少,但是最近的研究表明,对炎症性肠病发病机制中涉及的免疫机制的深入了解是开发新的治疗选择的关键。
临床实践中使用的当前药理疗法,例如硫嘌呤或单抗药物都是有效的。但是,其中一些药物具有明显的副作用,如感染或某些癌症的风险增加,其功效可能会随着时间的流逝而减弱。实际上,多达三分之一的患者对这些疗法没有令人满意的反应。
因此,针对靶向替代性免疫途径的新治疗策略的搜索已经加强。针对替代性促炎途径的新疗法正在研发中。或者,一些新兴的旨在刺激经典的免疫调节途径的口服物质已显示出临床疗效。抑制白细胞粘附和迁移到发炎的肠粘膜也受到了广泛的关注。诸如维多珠单抗之类的分子目前已获准用于炎症性肠病,而针对替代黏附或迁移机制的其他方法也正在临床试验的后期阶段。最后,改造T调节细胞等免疫调节细胞的可能性是一种有前途的替代方法。
一些作者指出了操纵特殊T细胞治疗炎症性肠病的可能性。特殊T细胞是非常规T细胞,具有有趣的免疫调节和组织愈合特性,最近与克罗恩氏病发病机理有关。20种特殊T细胞在几种小鼠模型显示出针对结肠炎的保护功能,并且在癌症免疫疗法的临床试验中显示出安全有效的作用。然而,迄今为止,尚未发表任何治疗炎症性肠病的临床研究。
因此,尽管细胞疗法已成为安全有效的疗法,但许多较大的临床试验仍需要解决许多尚未解决的问题,例如要使用的细胞类型,足够的剂量和长期作用。 |