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吞噬作用检查点作为癌症免疫治疗的新目标

吞噬作用检查点作为癌症免疫治疗的新目标

  值得注意的是,尽管程序性死亡受体在细胞毒性T淋巴细胞衰竭中的作用已在小鼠中确立,但尚不清楚人类对免疫检查点抑制剂的应答者已激活或扩增了肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞克隆的证据。活化的细胞毒性T淋巴细胞的存在将反应者与无反应者区分开。因此,很难区分吞噬系统或耗尽的T细胞是否负责确定治疗结果。目前,还没有很好地了解促进早期血清标志物中程序性死亡受体抗吞噬功能的精确信号转导事件。值得注意的是,迄今为止确定的肿瘤细胞的巨噬细胞受体“不要吃我”信号CD47信号调节蛋白α,免疫球蛋白样受体和程序性死亡受体-含有抑制性基序结构域,其在被激活时,通过介导受体磷酸化信号传导,因此,含SH2的蛋白酪氨酸磷酸酶1和SHP2的活化。但是,尚不清楚这两种酪氨酸磷酸酶是否都在T细胞和巨噬细胞中被激活,以及在早期血清标志物中促进程序性死亡受体上调的因子的身份还不清楚。2019年的一项研究表明,来自晚期肿瘤的外泌体可促进单核细胞向具有免疫抑制特性的程序性死亡受体早期血清标志物分化,从而损害效应T细胞的功能。然而,程序性死亡受体表达的诱导是否遵循类似于外泌体介导的程序性死亡配体在单核细胞中上调的机制途径尚待阐明。
   总之,出国看病服务机构根据这些结果发现,适应性免疫检查点和先天性免疫检查点之间的鸿沟可能不像最初预期的那么清晰,因此为患者的异质临床反应提供了新的见解。
   钙网蛋白和钙联接蛋白是内质网伴侣凝集素家族蛋白的,以协助其结合新合成的蛋白质它们的折叠和糖基化的成员。钙网蛋白在通过不同机制诱导吞噬作用以及下游免疫应答中具有重要作用,并且可以由靶细胞或巨噬细胞产生以执行这些功能。凋亡细胞表达钙网蛋白及其作为识别配体,其形成桥连络合物与补体组分C1q密度脂蛋白受体相关蛋白表面上吞噬细胞以引发吞噬清除。尽管传统上认为细胞死亡是非免疫原性的,但凋亡的癌细胞也可以通过称为免疫原性细胞死亡的过程触发免疫反应,从而死细胞或垂死细胞或细胞碎片被树突状细胞吸收。处理为肿瘤相关抗原以激活适应性免疫。尽管某些化学疗法或放射疗法可以诱导免疫原性癌细胞死亡,但某些破坏DNA的药物却不能。在引起免疫原性细胞死亡的疗法的情况下,促凋亡剂诱导垂死的癌细胞中钙网蛋白易位至细胞表面,其中该蛋白质促进树突状细胞吞噬垂死的细胞,从而触发免疫原性。因此,细胞表面钙网蛋白的表达,用ATP分泌和高迁移率族蛋白B1的释放一起,限定了损伤相关的分子模式需要以引发免疫原性细胞死亡。
   钙网蛋白也活细胞的细胞表面,在那里它介导的细胞的巨噬细胞依赖性吞噬作用,因此,对于清除活细胞,活化的巨噬细胞是产生钙网蛋白以识别靶细胞的主要细胞类型。在炎症过程中,中性粒细胞浸润到炎症部位后成熟,并被巨噬细胞清除。尽管嗜中性粒细胞在清除前会经历凋亡,但表达抗凋亡蛋白BCL-2的转基因小鼠的嗜中性粒细胞对细胞死亡具有抗性,但与凋亡性嗜中性粒细胞一样容易被吞噬,这表明它们被巨噬细胞清除并不依赖于巨噬细胞的诱导。
   刺激巨噬细胞中的Toll样受体途径-尤其是由TOLL样受体3,TOLL样受体和TOLL样受体7介导的Toll样受体途径诱导布鲁顿酪氨酸激酶的激活和磷酸化,进而使钙网蛋白磷酸化并诱导其向细胞的表面转运。然而,将钙网蛋白与巨噬细胞质膜结合的方法仍有待探索。虽然低密度脂蛋白受体相关蛋白被鉴定为对炎性巨噬细胞对钙网蛋白的细胞表面受体,它们的相互作用是靶细胞的吞噬作用的诱导关键,这些发现还没有被遗传证实,以及使用实验低密度脂蛋白受体相关蛋白需要敲除小鼠以进一步阐明低密度脂蛋白受体相关蛋白在介导这一过程中的作用。
   钙网蛋白与其靶细胞上的配体相互作用以介导其识别和吞噬作用,这可以通过巨噬细胞上的细胞表面钙网蛋白与靶细胞上的配体的连接或通过巨噬细胞分泌钙网蛋白直接调理靶细胞进行识别来实现。因此,活癌细胞的吞噬作用可能不仅依赖于癌细胞本身上钙网蛋白的表达,而且可能与细胞表面钙网蛋白的暴露和巨噬细胞的分泌有关。重要的是,未观察到对凋亡细胞和广泛的人类癌症细胞,包括聚糖的异常表达和糖蛋白的支化的膜蛋白的改变的糖基化模式;鉴于钙网蛋白缺乏跨膜结构域,而是通过与膜糖蛋白上的聚糖分子结合而锚定在靶细胞表面,这一发现是有趣的。钙网蛋白中的凝集素样结构域使其能够与显示三触角和多价II型链表位的脱唾液酸聚糖结合,这些抗原表位在恶性细胞以及成熟的中性粒细胞上广泛表达。这种相互作用使得能够识别这些细胞并刺激巨噬细胞的吞噬作用。
   这些结果支持钙网蛋白作为肿瘤中主要的吞噬作用信号,并强调其在通过先天免疫系统调节癌细胞清除中的重要性。
   吞噬作用检查点阻滞与调节吞噬作用或先天免疫细胞功能的治疗方法,例如治疗性抗体,细胞因子治疗,细胞毒性化学疗法或放射治疗,的合理组合可以改善抗肿瘤反应。此外,除了在促进长期抗肿瘤应答中具有潜在的重要作用外,在先天性和适应性免疫系统之间发生的上述桥接为将吞噬作用检查点阻断与对适应性免疫系统发挥免疫调节作用的治疗相结合提供了理论依据,例如作为T细胞细胞检查点抑制剂。
   CD47-信号调节蛋白α轴被阻断对癌细胞的细胞毒性主要通过吞噬作用而不是ADCC发生,这一发现支持了CD47阻断抗体的Fab'片段诱导有效的吞噬作用,并且CD47缺陷型癌细胞基本上吞噬作用比它们的CD47表达对应物更容易。因此,CD47-信号调节蛋白α轴的阻滞可以与刺激ADCP从而促进靶细胞吞噬清除的治疗性抗体协同作用,反之亦然。
   这种成功的组合治疗策略的早期例子是在B细胞非霍奇金淋巴瘤的临床前模型中共同使用CD47阻断抗体和抗CD20抗体利妥昔单抗。在小鼠的人B细胞非霍奇金淋巴瘤的局部和扩散异种移植模型中,利妥昔单抗与抗CD47抗体的结合均抑制了肿瘤的植入和生长,其中60%的小鼠达到了消除癌症和长期生存的目的。在这些研究结果的基础上,与利妥昔单抗或单独的抗CD47抗体相比,共同靶向CD47和CD20的双特异性抗体还显示出针对淋巴瘤细胞的改善的抗肿瘤功效和吞噬作用诱导。

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