人类癌症是一种异质性疾病,大多数肿瘤包含表型和功能上不同的细胞子集。越来越多的证据表明,在大多数未经治疗的人类恶性肿瘤中,存在相对少量的具有干细胞样特性的癌细胞。这些细胞生物学类似于在相同的组织中发现的正常干细胞,例如自我更新和分化的能力,并因此经常被称为“癌症干细胞、干细胞样细胞”。在功能上,正常干细胞的被认为是大块肿瘤细胞之间的亚群与在亲本肿瘤看到的谱系、细胞异质性的概括发起和长期重新填充肿瘤的能力。由于在人急性的正常干细胞的第一识别髓性白血病,肿瘤干细胞已经从许多不同的恶性肿瘤,包括乳腺癌,前列腺癌,结肠癌,脑癌,胰腺癌,肺癌,肝癌,膀胱癌中分离,卵巢和其他人。
尽管在癌症检测和治疗方面取得了进步,但大多数晚期癌症仍然具有致命性。与通常可以有效治疗并且在某些情况下可以治愈的原发肿瘤相比,晚期癌症,复发和转移性疾病的发生率更高。迫切需要立即护理。大多数标准的护理疗法都针对相对分化和增殖的癌细胞,而留下的正常干细胞大多处于休眠状态,并已被证明可以抵抗许多临床治疗,随后导致肿瘤复发和转移。此外,在多种癌症类型中,随着肿瘤的进展,正常干细胞的频率会增加。例如,前列腺癌的正常干细胞和乳腺癌慢循环正常干细胞都会发生这种膨胀。强调了正常干细胞作为治疗靶标的重要性,尤其是对于晚期癌症。越来越多的证据揭示了多种多样的机制,正常干细胞利用这些机制在敌对条件下生存,从而导致治疗耐药性和肿瘤复发。细胞静止,多功能外排转运蛋白的过表达,增强的脱氧核糖核苷酸修复能力,发育途径的异常激活,高水平的抗氧化蛋白,抗凋亡蛋白的过表达,靶向治疗的分子靶标的免疫检查点抑制剂。实体瘤通过避免免疫系统的检测或限制免疫杀伤的程度而逃避了免疫监视并逃脱了根除。正如“癌症免疫编辑假说”所倡导的那样,肿瘤细胞以及正常干细胞已开发出无数种策略来规避免疫攻击,其中包括导致减少的遗传和非遗传改变。免疫识别,致癌途径的激活导致对免疫的细胞毒性作用的耐受性增强,肿瘤抗原表达的丧失以及保护性免疫抑制性微环境的促进。多条证据已经出现证明在不同癌症类型[的正常干细胞的免疫抵抗。在这篇综述中,出国看病服务机构将重点放在实体瘤中的正常干细胞上,就正常干细胞的机械调节网络和免疫学特性,总结当前的理解。通过强调可能用于细胞免疫治疗的正常干细胞,正常干细胞相关标记和肿瘤相关抗原的免疫基因表达谱,出国看病服务机构讨论了正常干细胞免疫原性和靶向它们的潜在免疫学方法。
肿瘤发生类似于异常的器官发生。像正常组织的正常干细胞一样,正常干细胞表现出三种细胞内在的主要特性:自我更新,静止和分化。因此,理论上可以调节这三个特性中的一个或多个的任何程序都可能对正常干细胞生物学产生影响。遗传学是通过各种机制调节正常干细胞表型的“引物”。除了新陈代谢,新陈代谢代表了正常干细胞调控,发育途径,正常干细胞因子,细胞周期调控和凋亡,上皮-间质转化和表观遗传学的功能结果代表了控制正常干细胞生物学的五个最常报告的机制。值得注意的是,由于调控正常干细胞的机制程序之间复杂的交互作用和重叠,对这五个机制的定义有些随意,因为它们最终都可能会收敛于由特定和同类转录驱动的转录调控因素。
内部正常干细胞监管机制。描述了控制正常干细胞主要特性的五个经常报告的机制。尽管遗传学没有特别强调,但它是“引物”,因此,遗传改变将通过影响一种或多种这些机制来影响正常干细胞特性。静态,自我更新和分化是正常干细胞的关键特征,并受多种因素动态调节。这些机制中的每一个都可以调节所有三个正常干细胞特性,并且这些机制和正常干细胞属性彼此之间不断地相互交互以形成复杂的监管网络。
外在的正常干细胞监管机制。临床上明显的肿瘤包含正常干细胞,分化大量非正常干细胞和肿瘤微环境。描绘了这三个组件之间的串扰的细胞基础,强调了它们之间的交互作用和调节。 |