淋巴细胞相关蛋白和程序性细胞死亡蛋白

　　免疫治疗的重要性已因2018年诺贝尔生理学或医学奖获得承认，该奖因发现詹姆斯艾里森细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白和程序性细胞死亡蛋白或程序性细胞死亡蛋白配体而获得。恶性肿瘤利用抑制性程序性细胞死亡蛋白或程序性细胞死亡蛋白配体或细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白途径逃避免疫系统。通过阻断单克隆抗体破坏该轴可诱导不同类型癌症的持久缓解，并获得了许多美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局的批准，尤其是用于治疗黑素瘤，肺癌，尿路上皮癌，头颈部鳞状细胞癌，肾细胞癌和霍奇金病。
　　 这篇综述着重于临床和临床前研究结果，这些研究结果可能总体指导检查点抑制剂的未来临床应用。出国看病服务机构确定了针对组合疗法，围手术期使用，新的肿瘤实体，反应预测，毒性管理以及在特殊患者人群中使用的检查点抑制剂的潜在趋势研究。此外，出国看病服务机构确定了针对较大患者队列中抗CD19嵌合抗原受体T细胞的功效和毒性的研究，以及其他血液和实体恶性肿瘤中过继T细胞疗法的开创性发现。
　　 传统上，化学疗法和放射疗法被认为通过直接杀死癌细胞来介导其抗癌作用。专家在十多年前对这一概念提出了挑战，他们发现化学疗法的抗肿瘤作用部分取决于癌细胞的免疫原性细胞死亡。这会通过模式识别受体，例如toll样受体，激活先天免疫系统，从而产生免疫刺激信号。不同的研究证实化疗药物，特别地，基于铂的药剂的免疫学作用，并使用程序性细胞死亡蛋白或程序性细胞死亡蛋白配体为封锁既定化疗药物组合方案一起铺平了道路。去年，完成了数项改变常规的III期临床试验，这些试验显示了程序性细胞死亡蛋白或程序性细胞死亡蛋白配体阻断剂与化学疗法联合治疗小细胞肺癌，非小细胞肺癌，头颈部鳞状细胞癌和乳腺癌。目前，超过170项研究正在研究程序性细胞死亡蛋白或程序性细胞死亡蛋白配体阻滞剂与化学疗法在不同癌症实体中的有希望的组合。
　　 关于单个肿瘤病灶照射后全身抗肿瘤反应的传闻报道可追溯到一个多世纪。1958年，对单个病灶进行局部放疗后未照射的病灶消退首次被称为“绝对效应”。潜在的机制长期以来一直无法解释，并且在欧洲药品管理局之前花费了将近50年。得出结论：电离抑制远处未治疗肿瘤是免疫介导的结果。如今，局部辐射，免疫原性细胞死亡与全身性肿瘤反应之间的因果关系已经确立。虽然后遗症的影响仍然是零星的事件，但目前正在研究多种策略以利用放射疗法的免疫原性作用。
　　 鉴于检查站封锁的临床成功，将放疗与程序性细胞死亡蛋白或程序性细胞死亡蛋白配体封锁相结合特别令人感兴趣。临床前证据突显了这种组合的协同潜力。I或II期临床试验的转化结果研究了惰性淋巴瘤患者中局部放疗联合免疫刺激剂的局部应用，进一步支持了放疗和程序性细胞死亡蛋白或程序性细胞死亡蛋白配体阻断的结合。在该试验中，患者接受了2Gy的局部放疗，这是所谓的“原位疫苗接种”的一部分。FMS相关酪氨酸激酶3配体和TOLL样受体3配体能够在11名接受治疗的患者中导致3名发生全身性肿瘤消退。重要的是，在无反应的患者中，观察到诱导了肿瘤浸润性程序性死亡受体CD8T细胞的产生，从而引发了一项后续试验，该试验目前正在招募FMS相关酪氨酸激酶3配体和TOLL样受体3配体联合程序性死亡受体阻断治疗的患者。
　　 尽管有这些令人鼓舞的发现，最近还报道了放疗和检查站封锁相结合的阴性结果。在转移性头颈部鳞状细胞癌的II期试验中，在全身性程序性死亡受体阻滞剂中增加局部放疗不能增强程序性死亡受体阻滞剂的作用。在这里，患者被随机分配接受单一肿瘤病变的尼古鲁单抗或尼古鲁单抗加立体定向放射治疗。未达到主要研究终点未照射肿瘤病变的缓解率。接受纳武单抗联合立体定向放射治疗的患者的缓解率为22.2％，而单药纳武单抗的缓解率为26.9％。
　　 安慰剂对照的随机III期试验研究了局部晚期非小细胞肺癌铂类放化疗中加入德鲁单抗的作用。加入德鲁单抗的导致无进展生存期和总生存率的令人深刻的印象增加。在这种情况下，及时给予程序性死亡受体阻断似乎很重要：化放疗完成后14天内接受德鲁单抗的患者的总生存期比在随后的时间点开始德鲁单抗的患者更好。
　　 尽管最近的结果鼓励对检查点封锁加放疗进行进一步的深入研究，但成功的概念可能取决于其他联合治疗药物，如上述原位疫苗或化学疗法。为了确定组合和治疗顺序的最佳策略，还需要进行其他精心设计的临床试验。
　　 批准用于临床的第一个检查点抑制剂是针对细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白的易普利姆玛。鉴于易普利姆玛的成功以及程序性死亡受体阻滞的更大成功，不足为奇的是在250多项临床试验中，程序性死亡受体和细胞毒性T淋巴细胞两种免疫调节药物相关蛋白阻滞的组合是研究最多的组合疗法。
　　 由于临床上批准的免疫调节剂数量众多，并且在临床前和临床开发中还有更多，因此有几乎无限数量的组合方案可用于进一步的临床评估。在这方面，必须注意，两种免疫调节药物的组合也可以具有拮抗作用而不是协同作用。基于临床前数据的明智选择策略对于选择临床试验的组合方法非常重要。有鉴于此，专家提供了详细的临床前模型系统的示例。通过使用四重突变结直肠小鼠模型，他们能够概括微卫星稳定结直肠癌的重要免疫学标记。尽管在这种情况下程序性细胞死亡蛋白或程序性细胞死亡蛋白配体阻滞仅显示边缘疗效，但与微卫星稳定结直肠癌中程序性细胞死亡蛋白或程序性细胞死亡蛋白配体阻滞的临床试验结果相似，但将程序性细胞死亡蛋白或程序性细胞死亡蛋白配体阻滞剂与抑制转化生长因子β。