人胚胎干细胞或诱导性多能干细胞

　　小鼠和人类多能干细胞现在已经在关键研究中使用了数十年，以更好地了解哺乳动物的造血功能。使用小鼠研究胚胎干细胞来创建遗传敲除小鼠已经在限定介导不同造血谱系的发展的关键遗传机制的工具。为了将这项工作移入人体系统，出国看病服务机构的研究小组率先从人类胚胎干细胞提取血细胞，并产生淋巴细胞。人胚胎干细胞衍生的淋巴细胞这些最初的研究产生的天然杀伤细胞的表型和功能类似于从外周血中分离的天然杀伤细胞，包括杀体外和体内不同肿瘤细胞的能力。出国看病服务机构随后使用人诱导的多能干细胞，以产生天然杀伤细胞和证明人胚胎干细胞或诱导性多能干细胞来源天然杀伤细胞的杀死病毒感染的细胞。
　　 如本综述所述，这些人胚胎干细胞或多能干细胞衍生的天然杀伤细胞现在可以转化为临床疗法，以更好地治疗复发性和难治性癌症。另外，人胚胎干细胞或多能干细胞为基因修饰提供了稳定且标准化的平台，以产生具有改善的抗肿瘤活性的天然杀伤细胞。特别是，出国看病服务机构已经生产出表达嵌合抗原受体的多能干细胞衍生的天然杀伤细胞，以改善对典型的天然杀伤细胞耐药性肿瘤的杀伤作用。尽管本综述未涵盖，但其他先天性淋巴样细胞也可以源自人胚胎干细胞和诱导性多能干细胞。
　　 从人胚胎干细胞或诱导性多能干细胞产生适应性免疫系统的细胞显然也引起了极大的兴趣。但是，这是一项更具挑战性的工作，在本系列的其他文章中将进行介绍。虽然几个组已经产生的T细胞从人胚胎干细胞，这通常显着地低于有效T细胞从脐带血或分离的造血干或祖细胞发展天然杀伤细胞发展到人胚胎干细胞和多能干细胞。实际上，出国看病服务机构之前已经确定了在人胚胎干细胞衍生的CD34中差异表达的关键转录调节因子与脐带血CD34或45细胞相比，CD45造血祖细胞。具体而言，人胚胎干细胞衍生细胞中基因的上调可能会使淋巴细胞向天然杀伤细胞发展，并抑制T细胞和B细胞谱系。从T细胞重新编程该多能干细胞中生产的T细胞显着大于从人胚胎干细胞或非T细胞衍生的多能干细胞T细胞发育更有效的。这一发现表明表观遗传记忆或T细胞中的重排减轻了T细胞发育中的障碍。另外值得注意的是，从人类胚胎干细胞或人多能干细胞的成熟B细胞生产的证据相对贫乏，虽然有些系统已经成功在B细胞发育。相反，巨噬细胞是先天免疫的另一种主要效应细胞类型，其在组织稳态中起重要作用。包括识别和消除病原体和恶性细胞。然而，巨噬细胞的研究主要是通过使用血液单核细胞衍生的巨噬细胞来进行的，这种巨噬细胞需要大量的供体血液并且相对难以遗传操作。因此，人胚胎干细胞或多能干细胞衍生的巨噬细胞提供了一种诱人的替代系统，可用于衍生终末分化且一致的人类巨噬细胞。这篇综述着重于人胚胎干细胞和诱导性多能干细胞天然杀伤细胞和髓样细胞的生产和潜在的临床翻译。
　　 天然杀伤细胞由两个不同的基团作为能够杀死肿瘤细胞而不免疫细胞于1975年确定的人类白细胞抗原的限制而无需事先致敏。这些特性与需要识别自身人类白细胞抗原分子以介导其活性的T细胞形成对比。天然杀伤细胞被认为发挥对病毒感染和肿瘤的早期反应中心作用，也参与器官移植排斥反应。天然杀伤细胞被认为是先天免疫细胞，因为它们对感染的早期反应没有事先的致敏作用，也没有抗原特异性细胞表面受体，尽管它们确实表达了一系列调节其活性的激活受体和抑制受体。天然杀伤细胞利用这些受体识别肿瘤细胞上的主要元素和病毒感染的细胞和居间有力的细胞溶解活性和细胞因子的产生。因为天然杀伤细胞起着同种异体效应细胞的作用，所以不需要将它们从个体患者中分离出来进行细胞免疫疗法。
　　 天然杀伤细胞起源于骨髓中的CD34，在大多数健康个体中，天然杀伤细胞占循环淋巴细胞的5–15％。在正常生理条件下，它们存在于一个宽范围的组织中，包括但不限于皮肤，肝脏，肠，肺，肾脏和。如上所述，天然杀伤细胞表达控制细胞刺激及其效应子功能的激活受体和抑制受体的组合。正常的健康细胞在其表面表达人类白细胞抗原I类分子，这些分子与杀伤性免疫球蛋白样受体结合，这些受体在自我耐受中起关键作用天然杀伤细胞。相反，肿瘤细胞或病毒感染的细胞通常下调人类白细胞抗原I类表达以逃避T细胞的细胞毒性，从而导致天然杀伤细胞抑制信号的减少和细胞溶解活性的提高。对天然杀伤细胞活化受体的配体通常是由与病毒感染或肿瘤的发展相关联的细胞应激上调和受体接合可导致天然杀伤细胞介导的细胞毒性，分泌的启动促炎细胞因子和消除靶细胞。天然杀伤细胞激活受体包括天然杀伤G2D，天然杀伤p30，天然杀伤p44和天然杀伤p46。此外，大多数天然杀伤细胞表达低亲和性活化受体CD16A，其结合免疫球蛋白的Fc结构域介导抗体依赖性细胞的细胞毒性。
　　 异体天然杀伤细胞杀死肿瘤细胞的能力已导致十多年来的许多临床试验。专家初步研究证明在治疗同种异体天然杀伤细胞的功效恶性血液病，最值得注意的是发现的治疗难治性或复发性急性30-50％髓细胞白血病可能达到完全缓解接受同种异体外周血的天然杀伤细胞后。现在，许多基于天然杀伤细胞的免疫疗法的临床试验都在招募患者进行血液学或血液学治疗。从同种异体外周血分离的天然杀伤细胞已经用于涉及基于天然杀伤细胞免疫疗法的临床试验中最常见的来源，但是可替代的来源包括膨胀脐带血衍生天然杀伤细胞和细胞系，例如天然杀伤-92。尽管天然杀伤细胞在临床试验中显示出抗肿瘤活性和良好的安全性，但它们为非整倍体，因此需要在给药前进行照射。这种辐射可防止输注后细胞膨胀并限制其在患者中的生存。由于过继转移后天然杀伤细胞的扩增与活性的提高明显相关，因此需要照射天然杀伤细胞限制了其抗肿瘤活性。使用同种异体外周血作为天然杀伤细胞的来源也有局限性，因为细胞的产量可能强烈依赖供体，并且细胞群仍然非常不均一，导致活性随供体而异。从脐带血分离自或衍生不同天然杀伤细胞群也已在临床试验中用于治疗恶性血液病。但是，像同种异体外周血天然杀伤细胞一样，脐带血-天然杀伤细胞在供体之间也不同，需要在治疗前进行扩增。