可溶性生物标志物预测优于组织生物标志物

　　先前已经描述了肿瘤突变负担与程序性死亡配体表达无关。试验证实了这一发现并将其用于治疗。在该试验中，非小细胞肺癌患者根据肿瘤程序性死亡配体表达进行分层。然后将患者随机分为化学疗法，尼古鲁单抗或尼古鲁单抗加伊匹单抗。一个预定的终点是肿瘤突变负担高的患者的缓解率。在高肿瘤突变负担患者中，独立于程序性死亡配体的表达，纳武单抗加易普利姆玛优于化疗。
　　 除上述生物标志物外出国看病服务机构还发现，在肿瘤组织中测定的不同炎症性肿瘤突变负担信号可作为检查点封锁的生物标志物。这些特征表明特异性免疫细胞亚群的浸润或特异性信号通路的激活。恶性黑色素瘤试验的最新发表的数据表明，在转移性肾细胞癌患者中，这些特征甚至可能优于肿瘤突变负担：患者被随机分为阿特珠单抗，贝伐单抗与舒尼替尼的组合使用。T-效应子，γ-干扰素和髓样炎症基因表达特征在预测对阿特珠单抗的反应方面优于肿瘤突变负担。应当指出，这些分析是探索性的。
　　 为了将上述组织生物标记物整合到一种临床可应用的诊断算法中，需要进一步的研究。精心设计的转化研究也可能能够识别全新的组织生物标志物，以预测对检查点抑制剂治疗的临床反应。一个例子是产生免疫原性新抗原的基因融合体。最近显示，这种基因融合体可预测肿瘤突变负担低且免疫细胞浸润最少的头颈部鳞状细胞癌患者对检查站封锁的反应。
　　 识别可溶性生物标志物以预测外周血中的反应将优于组织生物标志物。例如，它们容易且无创地进入，并且可以重复采样以进行连续响应预测。程序性死亡受体和程序性死亡配体的可溶形式也存在于外周血。只有很少的研究调查了程序性死亡受体作为对检查站封锁反应的生物标记。一项针对非小细胞肺癌患者的小型研究表明，较高的程序性死亡配体水平可预测其对纳武单抗的不良反应，这一发现与组织程序性死亡配体有点相反，因为高程序性死亡配体组织表达表明对检查站封锁有更高的反应可能性。胰腺癌患者的发现表明，程序性死亡受体和程序性死亡配体是全身性炎症的指标，并且独立于肿瘤程序性死亡配体的表达。这些发现共同质疑程序性死亡受体和程序性死亡配体作为检查点封锁生物标志物的适用性。
　　 用于检查点封闭的新兴可溶性生物标志物是外周血中的循环肿瘤DNA。它可以用于不同的应用程序。首先，循环肿瘤DNA可用于确定肿瘤突变负担。外周血测量肿瘤突变负担已经显示预测对非小细胞肺癌患者关卡封锁。在接受常规化学疗法的患者中，重复的循环肿瘤DNA测量可用于早期反应预测。最近发表的研究表明，叶绿体DNA水平的变化也可能是早期预测为响应免疫治疗。重要的是，它也可能有助于将接受免疫疗法的患者的假性进展与真正的进展性疾病区分开来。
　　 不同的研究表明，免疫相关的不良事件表示响应于检查点阻断。然而，这些研究并未因前置时间偏差而受到控制，因此尚不清楚免疫相关的不良事件是否是反应的真正独立预测因子还是仅反映了治疗时间更长。最近的控制前置时间偏倚的研究报告了相互矛盾的数据：在杂志上发表的一项包括不同癌症类型的大型单中心研究未发现免疫相关的不良事件与控制前置时间偏倚后对检查站封锁反应的相关性。然而，另一项最近在肾细胞癌中的研究报道，在控制了前置时间偏倚后，纳武单抗对免疫相关的不良事件的疗效更好。
　　 免疫介导的副作用的发生需要根据严重程度尽早使用糖皮质激素进行治疗。糖皮质激素的使用是否对检查点抑制剂治疗的成功产生负面影响仍存在争议。在年会上提出的一项研究回顾性调查了在检查点抑制剂治疗开始时接受糖皮质激素治疗的非小细胞肺癌患者。给予糖皮质激素的原因包括治疗由脑转移以及呼吸窘迫或疲劳引起的症状。在一项多变量分析中，包括运动状态和脑转移的存在，在治疗开始时接受糖皮质激素治疗的患者对检查点抑制剂的治疗反应明显较差。另一方面，如生物标志物部分所述，通常假设与未接受免疫治疗的患者相比，发生免疫介导的副作用的患者在检查点抑制剂治疗中受益的时间更长或至少不短。免疫介导的副作用。
　　 作为一种基于实践的方法，应早期使用糖皮质激素治疗免疫介导的副作用，以防止永久性损害。另一方面，在日常的临床实践中，应认真研究在检查点抑制剂治疗期间出于其他原因对症状和持续给予类固醇的需求。
　　 大多数有关检查点抑制剂疗法的临床试验都排除了已患有自身免疫性疾病或人类免疫缺陷病毒感染的患者。在这方面，尚不清楚在这些患者中是否也可以考虑使用检查点抑制剂治疗。
　　 最近在一项法国注册研究中研究了已存在自身免疫性疾病患者中检查点抑制剂的安全性和有效性，该研究包括不同的肿瘤实体。包括患有和不患有自身免疫性疾病的患者。尽管在已有自身免疫疾病的患者中，免疫介导的副作用的发生率显着增加，但两组的总生存率没有差异。
　　 为了在人类免疫缺陷病毒感染者中使用检查点抑制剂，在2018年欧洲医学肿瘤学会年会上提出了来自非小细胞肺癌或多发性骨髓瘤的一小部分人类免疫缺陷病毒感染阳性患者的数据。人类免疫缺陷病毒感染患者对检查点抑制剂的治疗耐受性良好，未观察到免疫介导的副作用。仅在一名暂停其抗逆转录病毒疗法的患者中观察到人类免疫缺陷病毒感染病毒载量增加。在24％的患者中观察到对治疗的反应。
　　 总体而言，两项研究均表明，检查点抑制剂疗法对于已患有自身免疫性疾病或人类免疫缺陷病毒感染的患者可能是可行和有效的。由于这些特殊患者组的数据有限，因此在开始对这些患者进行检查点抑制剂治疗之前，必须仔细评估其潜在获益与潜在危害之间的关系。