多发性骨髓瘤每年每100,000人中约有5例发病,约占所有血液系统恶性肿瘤的10%。在过去的十年中,多发性骨髓瘤治疗的主要进展之一是引入沙利度胺,硼替佐米和来那度胺等新型药物。对于诱导治疗,符合移植条件的患者通常接受几个周期的三种药物疗法。成功收集外周血干细胞后,将进行大剂量美法仑治疗,并进行自体干细胞移植,然后进行来那度胺维持治疗。复发时的治疗选择取决于临床变量,包括表现状态和年龄,以及以前的治疗方案和复发时间。在基于免疫调节药物的诱导后首次复发时,已批准使用卡非佐米,低剂量地塞米松或硼替佐米,低剂量地塞米松进行双重治疗,或基于硼替佐米的三联疗法。在基于硼替佐米的诱导后的第一次复发中,可使用来那度胺,低剂量地塞米松或骨干三联体。尽管有新颖的治疗选择,但是多发性骨髓瘤仍然无法治愈,需要新的治疗选择。根据修订的预后国际分期系统I,II和III期的5年生存率分别为82%,62%和40%。
出国看病服务机构发现,在多发性骨髓瘤中已经发现了几种与肿瘤相关的抗原和免疫逃逸机制,这意味着免疫疗法是一种有前途的治疗选择,特别是在复发或难治性疾病的情况下。嵌合抗原受体T细胞免疫疗法已发展成为一种潜在的抗癌疗法,在早期临床试验中显示出了可喜的结果,并且在经过预处理和化疗耐药的慢性和急性白血病和淋巴瘤患者中获得了很高的应答率,美国食品药品监督管理局批准了嵌合抗原受体T细胞在难治性CD19+急性淋巴细胞白血病和弥漫性大B细胞淋巴瘤中的应用。目前,嵌合抗原受体T细胞疗法正在其他血液系统肿瘤中研究,例如复发或难治性多发性骨髓瘤,已显示出较高的缓解率和无进展生存期的延长。
嵌合抗原受体T细胞是表达嵌合抗原受体的基因修饰T细胞。由于嵌合抗原受体T细胞是通过白细胞分离术从患者收集的自体T细胞中产生的,因此它们代表了个性化的治疗概念。与单克隆抗体相似,嵌合抗原受体可以针对特定的细胞表面抗原,为了限制毒性,理想情况下,嵌合抗原受体仅应在靶细胞上表达而不在健康组织上表达。与单克隆抗体不同,嵌合抗原受体T细胞不仅能够杀死靶细胞,而且由于其在体内的持久性,还可以诱导针对靶抗原的持久免疫应答,并借助先前的化学疗法和放射疗法进行的淋巴清除术产生了嵌合抗原受体T细胞利基。
嵌合抗原受体T细胞在多发性骨髓瘤的治疗中的应用目前仅限于一些抗原和早期临床试验。B细胞成熟抗原特别适合作为多发性骨髓瘤中的嵌合抗原受体T细胞靶标,因为它在B谱系细胞上特异性表达。B细胞成熟抗原是肿瘤坏死因子受体超家族的成员,并与配体结合,如肿瘤坏死因子家族的B细胞活化因子和诱导增殖的配体,顾名思义,诱导B细胞活化和增殖。目前正在I期临床试验中研究靶向B细胞成熟抗原的嵌合抗原受体T细胞,关于复发性或难治性多发性骨髓瘤在安全性和有效性方面取得的初步结果是有希望的。
专家发表了B细胞成熟抗原-嵌合抗原受体T细胞治疗的I期剂量递增试验在27例复发或难治性多发性骨髓瘤患者中的第一项结果,其中抗肿瘤使用环磷酰胺或氟达拉滨调理方案,证明了针对预后较差的多发性骨髓瘤的B细胞成熟抗原靶向嵌合抗原受体T细胞的活性。用嵌合抗原受体T细胞治疗的患者发生细胞因子释放综合征和长时间的血细胞减少。专家使用具有CD3和4-1BB信号域的完全人B细胞成熟抗原特异性嵌合抗原受体进行了I期剂量递增研究,其结果显示,在21位经过高度预处理的多发性骨髓瘤患者中,没有进行淋巴结清扫术。据报道,有17例患者报告了以循环细胞因子水平升高为特征的细胞因子释放综合征,并且有3例患者报告了严重的可逆神经毒性。有趣的是,反应深度与B细胞成熟抗原-嵌合抗原受体T细胞扩增和细胞因子释放综合征的程度相关。在另一项研究中,研究人员在第二中心以B细胞成熟抗原为靶点的嵌合抗原受体T细胞构建物通过氟达拉滨和环磷酰胺进行淋巴清除后,在一项多中心I期剂量递增试验中治疗了21名复发或难治性多发性骨髓瘤患者,并报告了可控的细胞因子释放综合征,无剂量限制的毒性和在高于50×10的6次方个嵌合抗原受体T细胞的剂量水平下,多发性骨髓瘤的功效达到100%的总反应率。同样,史密斯报道有希望的六名患者小队列复发或难治多发性骨髓瘤与B细胞成熟抗原-嵌合抗原受体T细胞的治疗效果。其他研究人员使用一种称为双表位靶向的技术,报道了在19名复发或难治性多发性骨髓瘤患者队列中针对B细胞成熟抗原的两个不同区域进行工程改造的嵌合抗原受体T细胞的临床应用。据报道有14例患者发生了细胞因子释放综合征,并且可以控制。特别令人感兴趣的是,总反应率达到了100%,其中18位患者达到了完全缓解或接近完全缓解。中位随访6个月未观察到复发。
尽管通常在B细胞上表达,但B细胞共受体CD19也可以在可能代表多发性骨髓瘤癌症干细胞的一小部分骨髓瘤细胞中发现。在2014年的10例复发或难治性多发性骨髓瘤患者的I期临床试验中,大剂量美法仑和自体干细胞移植治疗后约2周,给予32个CD19嵌合抗原受体T细胞。嵌合抗原受体构建体包含连接至4-1BB和CD3信号域的抗CD19单链可变片段。没有观察到严重的细胞因子释放综合征,大多数报告的毒性可归因于自体干细胞移植。与先前单独使用大剂量的美法仑和自体干细胞移植相比,将CD19靶向的嵌合抗原受体T细胞疗法纳入该策略后,两名患者表现出明显更长的无进展生存期,这促使作者强调了在CD19-嵌合抗原受体T细胞中进一步使用CD19-嵌合抗原受体T细胞的可能性。为了延长对标准骨髓瘤治疗反应的持续时间。有趣的是,在骨髓瘤细胞CD19表达非常低。由于大多数多发性骨髓瘤患者CD19的表达不一致或缺失,靶向CD19的嵌合抗原受体T细胞的作用机制尚存争议。阳性结果的可能解释包括:少量CD19+骨髓瘤前体细胞的存在,骨髓瘤细胞上CD19的表达非常低且无法检测到,或根除了可能会抑制抗-CD19+B的非恶性CD19+B细胞。
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