自然杀伤细胞细胞属于先天免疫系统,并构成宿主对抗病原体和突变细胞的第一道防线。自然杀伤细胞细胞的主要特征是CD56或CD16的表达,但没有T细胞受体复合物。自然杀伤细胞细胞可以以独立呈递的抗原识别和杀死病原体感染和突变的细胞。自然杀伤细胞细胞的激活是通过整合在其表面表达的抑制性和激活性受体产生的信号来协调的。无论激活和抑制性受体靶向从“自我”的正常细胞在调节自然杀伤细胞细胞功能键的作用,防止自然杀伤细胞细胞,同时使他们攻击突变或感染的细胞。最重要的激活受体包括天然杀伤组2,它们识别癌细胞或受感染细胞中的配体。自然杀伤细胞细胞的抑制性受体包括与其同源人免疫复合物配体相互作用的杀伤性免疫球蛋白样受体。人免疫复合物I类分子在大多数大肠癌细胞中异常表达,这使得它们容易受到自然杀伤细胞细胞介导的细胞毒性。
出国看病服务机构发现,在实体瘤之前,首先在造血系统恶性肿瘤中研究了自然杀伤细胞细胞的抗肿瘤活性。伯格苏和伯恩斯报道在一系列临床试验自体自然杀伤细胞细胞,但增殖的体外,并没有表现出膨胀和细胞毒性体内输注后,但同种异体自然杀伤细胞细胞能扩大体内并显示在某些造血细胞毒性恶性肿瘤和实体瘤。据报道,从外周血单核细胞中分离出的自然杀伤细胞细胞在体外被激活和扩增,在各种大肠癌细胞系和原代大肠癌细胞中均显示出强力的细胞毒性作用,而EGFR单克隆抗体西妥昔单抗可进一步增强其细胞毒性作用。自然杀伤细胞细胞可以选择性地浸润并积聚在肿瘤中,使其成为靶向治疗的理想载体。据信,遗传工程是有吸引力的方法,以增强自然杀伤细胞细胞的效力和特异性。例如,有些学者用分泌型相关凋亡诱导配体大多数患者已经接受了化学疗法或放射疗法的治疗,并且患有严重的免疫缺陷;转移的同种异体细胞的免疫原性可诱导自身免疫;个别产品的等候期很长;高成本和不稳定的电池生产量。因此,过继细胞转移的“通用”免疫细胞的可用性成为首要考虑因素。多能干细胞被认为可以满足要求,并且可以在体外轻易传代和扩增。来自多能干细胞的免疫细胞具有免疫原性低,体内有效持久性强的特点和抗凋亡。更重要的是,多能干细胞可以很容易地在体外用所需的基因进行工程改造,并产生带有肿瘤相关抗原特异性受体的肿瘤特异性淋巴细胞。因此,多能干细胞适合于为过继细胞转移产生同质细胞并降低成本。
有几种可能分化为淋巴细胞的干细胞,包括胚胎干细胞,造血干细胞,间充质干细胞,脐带血干细胞和诱导型多能干细胞。一些研究报告多能干细胞分化成T系细胞的能力在体外和体内。胚胎干细胞是最强大的干细胞,可产生淋巴细胞,但是由于伦理问题,很难获得胚胎干细胞。诱导型多能干细胞为过继细胞转移提供了另一个同质的起始细胞平台,因为它们具有与胚胎干细胞相似的特性。胚胎干细胞和诱导型多能干细胞均可在体外进行基因工程产生特定的细胞,以作为杀死癌细胞的“通用”细胞来源。相比之下,外周血单核细胞衍生的自然杀伤细胞和T细胞通常很难进行基因修饰。2011年报道了从诱导型多能干细胞获得过继细胞转移的特异性T淋巴细胞的概念验证研究。在这项研究中,他们证明了用卵清蛋白特异性T细胞受体进行基因修饰的诱导型多能干细胞可以在体内发育卵清蛋白特异性CD8+T细胞并控制肿瘤的生长。最近,同一组报道了卵清蛋白特异性的细胞毒性T淋巴细胞是通过组合开发了另一种开创性的研究在体外和体内差异化。研究人员证明,诱导型多能干细胞衍生的细胞毒性T淋巴细胞的过继转移可以成功抑制肿瘤的生长,而存活基因的整合可以增强细胞毒性T淋巴细胞的持久性和抗肿瘤作用。川本等报道了一项研究,其中他们从特异于黑色素瘤抗原表位的成熟细胞毒性T淋巴细胞生成诱导型多能干细胞,并将诱导型多能干细胞再生回T淋巴细胞。脐带血细胞是另一个重要的细胞来源,可为过继细胞转移生产细胞,并且可靠地从脐带血-C生产自然杀伤细胞细胞。汉斯等认为脐带血-自然杀伤细胞细胞具有脐带血-自然杀伤细胞细胞的抗肿瘤活性,但是与胚胎干细胞衍生的自然杀伤细胞细胞相比,脐带血-自然杀伤细胞细胞由于其功能不成熟而对肿瘤细胞的细胞毒性较小。尽管源自干细胞的免疫细胞显示出过继细胞转移的多种优势,但在临床试验中成功应用仍然存在障碍。由于难以培养人类来源的饲养细胞,因此将鼠饲养细胞用于体外繁殖T淋巴细胞这可能会导致患者产生免疫原性。另一个主要障碍是T淋巴细胞与干细胞的分化不稳定,这是提高稳定性并使这种方法标准化的主要挑战。 |