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细胞免疫治疗用于血液系统恶性肿瘤和实体瘤

细胞免疫治疗用于血液系统恶性肿瘤和实体瘤

  免疫调节性单克隆抗体用于阻断自然杀伤细胞表达的抑制性受体已成为一种有前途的癌症治疗方法。自然杀伤细胞上抑制性受体的表达代表了控制自然杀伤细胞针对健康细胞的活性的机制。因此,破坏自然杀伤细胞上抑制性受体的功能将增加自然杀伤细胞对肿瘤细胞的细胞毒性能力。这些疗法可以提供长期生存,并且与化疗相比通常具有良好的耐受性。在未来,不同的疗法优化组合,以对抗癌症,包括用于定位和裂解的肿瘤细胞将在癌症免疫疗法开辟新的途径。
   在自然杀伤细胞上鉴定出的主要检查点是杀伤细胞免疫球蛋白样受体和自然杀伤G2A抑制性受体,它们的配体分别为经典和非经典主要组织相容性复合物I类分子。有证据表明,接受主要组织相容性复合物-I-杀伤细胞免疫球蛋白样受体不相容性供体的骨髓移植的急性髓细胞性白血病患者中,有100%达到了5年无复发生存,而只有主要组织相容性复合物-I-杀伤细胞免疫球蛋白样受体相容性的移植患者中有25%达到了5年无复发生存,已在连续研究中得到验证,强调了阻断自然杀伤细胞抑制性受体的重要性,并促进了策略,以阻止这些检查点。
   因此,临床试验在血液系统恶性肿瘤和实体瘤中,正在探索通过使用抗自然杀伤单克隆抗体来增强自然杀伤抗肿瘤细胞毒活性的可能性,该抗药性会阻断主要组织相容性复合物-1在细胞中表达的相互作用自然杀伤细胞上带有杀伤细胞免疫球蛋白样受体的肿瘤细胞。到目前为止,只有四项使用利鲁单抗单克隆抗体的临床试验注册完成。在单药治疗中对使用利鲁单抗单克隆抗体的患者作为初次缓解的急性髓细胞性白血病患者老年患者进行了维持治疗,或在临床试验中与其他疗法对晚期实体瘤患者进行了分析或与5-氮胞苷联合用于白血病患者,并与依洛珠单抗联合用于多发性骨髓瘤。这些临床试验已证明,杀伤细胞免疫球蛋白样受体特异性单克隆抗体在癌症患者中的毒性较低,而治疗后自然杀伤细胞数量未见明显变化。然而,抗杀伤细胞免疫球蛋白样受体单克隆抗体治疗的潜在局限性在于它可能阻止自然杀伤细胞的活化,因为自然杀伤细胞的功能成熟需要杀伤细胞免疫球蛋白样受体受体与主要组织相容性复合物-1分子相互作用,这一过程被称为“教育”。如果未检测到主要组织相容性复合物-1分子,则自然杀伤细胞将对体外刺激反应低下,因此长期低水平的主要组织相容性复合物-1表达可能导致自然杀伤细胞低反应。因此,先天性药物临床试验的其中一支武器包括间歇剂量的利鲁单抗单克隆抗体。
   最近,已经开始使用莫纳利珠单抗进行临床试验,莫纳利珠单抗是一种对抑制性受体自然杀伤G2A特异的人源化IgG4单克隆抗体。莫纳珠单抗阻断自然杀伤G2A与人类白细胞抗原-E的结合,从而激活自然杀伤和细胞毒性T细胞反应,目前在各种癌症适应症的单药或联合治疗中均处于第二阶段。西妥昔单抗,durvalu单克隆抗体或常规疗法。这些临床试验的结果将有助于提高出国看病服务机构对检查站封锁免疫疗法的了解。
   抗程序性死亡或抗程序性死亡配体治疗已在某些类型的癌症的治疗中显示出成功,主要是在表达程序性死亡配体并伴有淋巴细胞浸润的癌症中。在最近的一项随机对照试验的荟萃分析中,与传统药物相比,程序性死亡或程序性死亡配体阻滞与程序性死亡配体阳性和程序性死亡配体阴性患者的总体生存期延长有关。可以观察到长期临床益处,而不受干预药物,癌症组织学类型,随机分层方法,免疫组化评分系统类型,药物靶标,对照组类型和中位随访时间的影响。然而,程序性死亡或程序性死亡配体阻断的疗效在程序性死亡配体阳性的癌症中要比程序性死亡配体阴性的癌症高。
   因此,据推测,旨在增加程序性死亡配体表达的策略应增加这些治疗的功效并改善总体结果。干扰素-γ诱导肿瘤上程序性死亡配体的表达,尽管至少在卵巢癌模型中,程序性死亡配体的诱导与肿瘤内调节性T细胞的存在相吻合。在该实验模型中,使用分泌大量干扰素-γ和抗程序性死亡配体的活化自然杀伤细胞可显着提高基于自然杀伤细胞的过继免疫疗法的抗肿瘤功效,从而支持抗程序性死亡配体的使用不论最初的肿瘤程序性死亡配体处于何种状态,均应与自然杀伤细胞疗法联用,这表明自然杀伤细胞疗法可能会增强抗程序性死亡配体治疗的适用性。
   除增强抗肿瘤T淋巴细胞反应的作用外,程序性死亡受体1或程序性死亡配体阻断还导致体内自然杀伤细胞持久性增强并保留其细胞毒性表型。用抗程序性死亡或程序性死亡配体抗体破坏程序性死亡抑制途径可增强针对多发性骨髓瘤细胞的自然杀伤细胞功能,并改善自然杀伤细胞释放的干扰素-γ,部分恢复程序性死亡+的脱粒在程序性死亡配体+靶细胞存在下的自然杀伤细胞。
   在自然杀伤细胞中表达的另一种抑制受体,可能代表基于检查点的封锁而成为免疫治疗的新靶标,是T细胞免疫受体,在T淋巴细胞和自然杀伤细胞中均表达,其配体CD112和CD155也与激活受体DNAM-1有关。
   目前正在研究四种针对T细胞免疫受体的单克隆抗体。Tiragolu单克隆抗体是一种完全人类抗体,可与Genentech和Roche开发的T细胞免疫受体结合,目前正被分析用于临床前研究中的免疫疗法,并与针对程序性死亡的抗体结合,程序性死亡是T细胞的另一种抑制受体。也可在自然杀伤细胞中表达。百时美施贵宝还使用抗T细胞免疫受体抗体作为单一疗法或与nivolu单克隆抗体联合治疗晚期实体瘤,开始了I和II期研究。由研究机构开发的Etig白介素单克隆抗体正在I期临床试验中作为单一疗法或与抗程序性死亡受体1组合在实体瘤中进行研究。由公司开发的AB154已开始进行I期临床试验,以评估AB154作为单一疗法或与AB122联合使用在晚期实体瘤中的安全性,研究表明药代动力学,药效学和初步疗效。

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