骨肉瘤是儿童和年轻人中最常见的骨肿瘤，在过去的30年中，其生存和治疗，尤其是转移性疾病的生存和治疗进展甚微。最近，细胞免疫疗法已开始在各种成人癌症中显示出希望，但是这种方法在骨肉瘤中的实用性仍未得到开发。在这篇综述中，出国看病服务机构概述了目前临床试验以及未来疗法中细胞免疫疗法的机制和现状，并讨论了其在骨肉瘤中的潜在应用。
　　 骨肉瘤是最常见的起源于骨骼的癌症，通常会影响青少年和年轻人。尽管原发性肿瘤通常是通过手术切除的，但除非进行辅助化疗，否则患者仍有最终发生肺转移的高风险。即使到那时，也只有三分之二的局部疾病患者有望治愈，长期生存率低于30％的转移性或复发性肿瘤患者。在过去的三十多年中，无法有效地优化现有治疗方法或确定新的活性剂一直无法改善治疗效果。考虑到这些限制，需要新颖的治疗方法。
　　 有几条证据表明，骨肉瘤可能易受基于免疫的疗法的影响。骨肉瘤肿瘤的CD8浸润淋巴细胞百分比高于其他肉瘤亚型，浸润程度与生存率呈正相关。骨肉瘤的基因组不稳定程度很高，有些肿瘤表达了程序性细胞死亡蛋白-1配体，提示对程序性细胞死亡蛋白-1的潜在敏感性轴。另外，存在多种可能被抗体靶向的细胞表面蛋白。但是，最引人注目的数据可能来自米法莫肽的以往经验，米法莫肽是细菌细胞壁的类似物，可以触发单核细胞和巨噬细胞的活化并改善肿瘤控制。目前已在欧洲获准用于治疗骨肉瘤，部分是基于一项随机III期研究，该研究显示接受这种加常规化疗的骨肉瘤患者的总生存期得到改善。
　　 在这篇综述中，出国看病服务机构概述了目前在临床试验中以及在骨肉瘤治疗中即将出现的细胞免疫疗法的机制和当前状态。
　　 免疫系统是细胞的高度复杂的组织，这些细胞协同工作以提供针对外来威胁的保护，同时保持对自身的耐受性。患者的免疫系统与癌症之间的相互作用是复杂的，包括宿主的免疫监视，免疫细胞浸润和肿瘤细胞溶解，而肿瘤防御则通过释放抑制性细胞因子和表面标记的下调来减弱免疫反应，从而抵消这些相互作用。捕获这种相互作用的流行模型称为癌症“免疫编辑”，它由以下三个不同阶段组成：消除，平衡和逃逸。消除涉及鉴定癌症特异性新抗原，形成肿瘤反应性T细胞以及随后破坏肿瘤细胞。不幸的是，一些癌细胞具有在消除阶段生存并进入平衡阶段的能力，在该阶段，适应性免疫系统使肿瘤生长处于休眠状态，这可能会提供针对癌细胞的长期且高度特异性的反应。但是，某些细胞可能最终进化并逃避免疫系统，从而导致逃逸阶段，随后发生增殖和T细胞衰竭。逃避肿瘤细胞的机制包括肿瘤抗原表达的丧失，癌细胞表面人类白细胞抗原的下调，T调节细胞，髓样来源的抑制细胞或与肿瘤相关的脂多糖2巨噬细胞的募集，所有这些都增加了免疫抑制。这些变化可能导致T细胞上的抑制性受体，例如，细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4，程序性细胞死亡蛋白-1或肿瘤细胞上的抑制性配体上调。细胞免疫疗法旨在抵消这种逃避阶段和振兴患者的免疫系统识别和消灭癌细胞。
　　 考虑到骨肉瘤中可能靶向的多种抗原，这些“现成的”治疗方法的安全性和现成性，以及过去在儿科癌症中获得的成功，使用抗体靶向癌细胞表面蛋白是很有吸引力的。和急性淋巴细胞白血病。单克隆抗体附着于特定的肿瘤表面抗原，并激活自然杀伤细胞和巨噬细胞以释放细胞毒性颗粒，从而杀死肿瘤细胞，这一过程称为抗体依赖性细胞毒性。相比之下，双特异性T细胞衔接子是包含两个单链可变片段的抗体，这些片段通过柔性接头连接，从而使T细胞的CD3受体与肿瘤抗原紧密相连，第三种方法包括用一种细胞毒性剂的抗体的耦合以选择性地递送化疗癌细胞。
　　 几个单抗已经在临床试验中测试用于骨肉瘤患者，包括使用曲妥珠单抗的靶，单克隆抗体到目标胰岛素样生长因子1和其定位的糖蛋白非转移性细胞。尽管每个试验都有可靠的依据，但是这些策略并未显示出足够的抗肿瘤活性以致需要进一步的测试。这些令人失望的发现的具体原因尚不清楚，但可能包括肿瘤抗原的表达不完全或表达低下，或由于肿瘤微环境中的抑制性刺激而损害了细胞毒性。
　　 尽管这些早期令人失望，但针对其他细胞表面蛋白，例如去唾液酸神经节苷脂的抗体仍在进一步研究中，该抗体在原发性和复发性骨肉瘤肿瘤中广泛表达。目前正在进行各种基于抗体的研究，这些研究将抗去唾液酸神经节苷脂单克隆抗体与其他免疫佐剂结合，或利用针对去唾液酸神经节苷脂的抗体。此外，配体在调节骨转换，激活下游信号传导和调节基因表达中的作用，正在针对复发性骨肉瘤患者进行一项正在进行的临床试验中，以单克隆抗体靶向继续配体。
　　 肿瘤疫苗是作为癌症细胞免疫疗法测试的原始方法之一，旨在通过暴露于肿瘤抗原来诱导抗肿瘤反应。23种疫苗包括完整细胞、裂解物、蛋白质、脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸和肽。树突状细胞是抗原呈递细胞，具有激活T细胞并引起细胞毒性T淋巴细胞增殖的能力。成熟的自体树突状细胞可以装载选择的颗粒，离体用免疫佐剂治疗，然后重新注入患者体内。
　　 树突状细胞疫苗已经延缓了疾病进展，甚至延缓了动物模型中已建立的骨肉瘤的消退。然而，在复发性骨肉瘤患者中，使用树突状细胞疫苗加自体肿瘤细胞裂解液脉冲的两项临床试验中，仅发现有限的活性。但是，这些研究确实表明该策略是安全的，并且可以在一定程度上激活免疫系统。尚不清楚疫苗是否会在残留病最少的情况下对骨肉瘤更有效，或者与其他细胞免疫疗法联合使用会改善肿瘤控制。为了提高功效，研究人员正在添加地西他滨以上调癌症抗原表达，或添加吉西他滨以增加肿瘤细胞的细胞毒性并减少髓样来源的抑制细胞。
　　 溶瘤病毒是经过基因工程改造的减毒病毒，只能在恶性细胞中复制。该策略对实体瘤治疗具有吸引力，因为这些病毒不依赖于特定肿瘤细胞抗原的表达。除直接的细胞毒性外，溶瘤病毒的给药还产生了促炎性肿瘤微环境，导致抗原呈递和抗原呈递细胞成熟，随后表位扩散。
　　 使用各种不同的溶瘤病毒疗法的临床前研究表明，它们对某些成年癌症具有活性。在临床中，发现即使在未注射的转移性肿瘤中也能在黑色素瘤患者中产生反应，该策略的成功使其成为首个获得批准的溶瘤病毒。目前正在对肉瘤患者进行一项将其与抗程序性细胞死亡蛋白1抗体单克隆抗体联合使用的试验，并且专门针对骨肉瘤的溶瘤病毒正在临床前开发中。