免疫系统在监视和随后破坏外源性与有问题的过度激活以及随后的自身免疫方面的作用微妙。当检测到外源抗原时，有几个关键的自动调节检查点可用来防止免疫系统过度活化。关键的免疫检查点包括细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4蛋白和程序性细胞死亡蛋白1及其配体程序性细胞死亡蛋白配体1，它们是T细胞免疫功能的负调节剂，在免疫系统中的行为有所不同。细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4在幼稚T细胞活化的初始阶段停止自身反应性T细胞，而程序性细胞死亡蛋白1途径主要在外周组织中抑制免疫反应后期的先前活化的T细胞。换句话说，细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4和程序性细胞死亡蛋白1可以促进自我耐受并预防自身免疫性疾病，但它们也可以防止免疫系统杀死癌细胞。癌细胞可能过表达这些蛋白质的配体，尤其是程序性细胞死亡蛋白配体1与程序性细胞死亡蛋白1以及其他使癌细胞避免宿主免疫检查点和监视的蛋白质相互作用，以此来促进它们的持续生存。免疫疗法的成功导致对这些靶标的抑制，从而导致免疫系统激活增加的作用。
　　出国看病服务机构研究发现，对多个细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4抑制剂在黑色素瘤中进行的多个2期和3期临床试验的长期生存数据的分析表明，生存曲线在大约3年时开始趋于平稳，3年生存率达到22％，表明存在长期抗药性治疗。程序性细胞死亡蛋白1途径的阻断也具有令人印象深刻的临床试验结果，对包括黑色素瘤，肾细胞癌，膀胱癌和非小细胞肺癌在内的多种肿瘤中的单药程序性细胞死亡蛋白1、程序性细胞死亡蛋白1配体1抑制剂的响应率为10-40％，20％至40％的反应患者对癌症具有持久的控制能力，并且优于替代疗法。此外，细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4和程序性细胞死亡蛋白1抗体的作用似乎并不是多余的，在某些癌症中，它们的组合已显示出优于单一药物的临床优势。
　　 但是，这些药物的益处似乎仅限于少数具有高肿瘤突变负担的癌症，或仅限于具有可通过免疫检查点抑制剂重新激活的T细胞浸润的癌症。对于大多数患者，需要采取其他干预措施来克服对免疫检查点抑制剂的原发性或获得性耐药，因此迫切需要增加此类患者的反应。
　　 目前，识别潜在患者更可能受益于免疫检查点抑制剂的方法目前尚不理想。对于细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白，可诱导的细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4表达水平低和其配体的广泛表达不能用作预测性生物标志物。已经显示出黑色素瘤突变负荷与细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4阻滞的临床获益之间存在关联，但仅靠这一点还不足以预测哪些患者可能对治疗产生反应。鉴定肿瘤中存在的新抗原签名显示出希望，但仍有许多工作要做。
　　 对于抗程序性细胞死亡蛋白1、程序性细胞死亡蛋白配体1抗体，使肿瘤对治疗产生响应所必需的分子因子和受体也仍然不清楚。程序性细胞死亡蛋白1配体的蛋白质表达已被广泛检查为潜在的生物标志物，并与对程序性细胞死亡蛋白1和程序性细胞死亡蛋白1配体抑制剂的更频繁反应相关。然而，患者的程序性细胞死亡蛋白配体1阴性肿瘤也响应于抗程序性细胞死亡蛋白1、程序性细胞死亡蛋白配体1抗体，表明本身程序性细胞死亡蛋白配体1表达是不治疗的有效性的绝对行列式，因此，它不能用于排除患者的治疗。此外，在程序性细胞死亡蛋白配体1免疫组织化学方法和计分的变化已导致不一致的结果。程序性细胞死亡蛋白1配体1的上调不仅在肿瘤细胞上，而且在浸润肿瘤的免疫细胞上可能会发现其他对程序性细胞死亡蛋白1和程序性细胞死亡蛋白1配体阻断有反应的患者。类似于细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4阻断，在肿瘤更高的突变负担已经与抗程序性细胞死亡蛋白1抗体治疗的更大的效果。其他因素似乎也很重要，可以用作生物标记，例如错配修复缺陷，干扰素相关的基因表达特征以及存在肿瘤浸润淋巴细胞或分化簇8细胞。
　　 总之，免疫检查点抑制剂在特定的患者组中可产生令人印象深刻的临床反应，但在更大的人群中要获得最佳结果，则需要与其他疗法联合使用。放疗肯定会成为这个武器库的一部分，但是必须回答有关治疗非冗余，肿瘤抵抗力和患者耐受性的基本问题。需要临床前研究来指导知情的临床试验设计，以确定如何最佳地整合这些方式并优化其协同效应。