基于细胞的多发性骨髓瘤免疫治疗方法

　　除了嵌合抗原受体T细胞方法外，最近的研究还旨在使用嵌合抗原受体技术来工程化自然杀伤细胞，以增加其对骨髓瘤细胞的反应性和识别特异性。自然杀伤细胞是先天免疫系统的效应淋巴细胞。自然杀伤细胞的细胞毒性受刺激性信号和抑制性受体下调过程中的杀伤细胞免疫球蛋白样受体的信号调节。自然杀伤细胞通过穿孔素和颗粒酶的释放以及凋亡诱导配体的表达介导细胞毒性。嵌合抗原受体自然杀伤细胞可能比嵌合抗原受体T细胞具有多个优势，包括推测的更好的安全性，以及由于其多种激活方式而可能具有更高的抗肿瘤活性。成熟的自然杀伤细胞是短寿命的细胞，这意味着在基于自然杀伤细胞的嵌合抗原受体方法中预期不会产生长期的毒性，并且可能不需要自杀基因。此外，尽管嵌合抗原受体表达将自然杀伤细胞导向恶性细胞，但也可以通过刺激和抑制受体以非嵌合抗原受体方式触发自然杀伤细胞的细胞毒性，从而可能增加抗肿瘤活性的潜力。
　　 出国看病服务机构发现，在一些临床研究中已证明了针对多发性骨髓瘤抗原的嵌合抗原受体，自然杀伤细胞的产生及其体外的抗肿瘤活性。成功生成了针对SLAMF7的嵌合抗原受体自然杀伤细胞，在体外和离体中均表现出多发性骨髓瘤溶细胞活性，并且在侵袭性原位多发性骨髓瘤异种移植小鼠模型中有效抑制了肿瘤的生长。专家采用了一种嵌合抗原受体自然杀伤细胞的方法来靶向多发性骨髓瘤细胞上的CD138。此外，Leivas等通过用含有自然杀手成员D-嵌合抗原受体的4-1BB和CD3信号传导域转导自体激活和扩增的自然杀伤细胞，产生了靶向自然杀手成员D的嵌合抗原受体自然杀伤细胞。自然杀手成员D-嵌合抗原受体自然杀伤细胞在体外对多发性骨髓瘤细胞表现出明显的细胞毒活性。这些令人鼓舞的结果保证了在多发性骨髓瘤治疗的临床前和早期临床试验中嵌合抗原受体自然杀伤细胞的进一步发展。
　　 嵌合抗原受体提供了一种高度特异性的机制，以非主要组织相容性复合物依赖性的方式靶向肿瘤抗原。但是，它们仅限于细胞外抗原。处理细胞内治疗相关抗原可能是有利的，以增加肿瘤来源靶标的数目，并且已经开发了基于工程改造的T细胞受体的细胞疗法。与嵌合抗原受体相反，T细胞受体可以识别主要组织相容性复合物呈递的细胞内抗原，并且可以应用T细胞受体α、β序列的遗传修饰以改变T细胞受体的亲和力，从而将其重定向至治疗相关的抗原。更进一步，开发了T细胞受体-拟态抗体嵌合抗原受体T细胞。这些嵌合抗原受体的构建体与通常的嵌合抗原受体相似，但是它们衍生自通过识别主要组织相容性复合物I上呈递的肽来模拟T细胞受体功能的抗体。因此，T细胞受体-拟态-嵌合抗原受体T细胞能够识别人白细胞抗原单倍型呈递的细胞内抗原。
　　 最近的研究证明了工程化的T细胞受体方法在恶性肿瘤中的可行性和治疗效果。此外，转基因T细胞受体疗法正在作为多发性骨髓瘤治疗进行研究，目前的研究重点是针对癌症睾丸抗原，例如B细胞特异性转录因子BOB1或细胞内转录因子。
　　 几个小组开发了针对目标NY-ESO-1的工程化T细胞受体和细胞受体-嵌合抗原受体方法，发现该方法在预后不良的多发性骨髓瘤中高表达。研究人员开发了一种针对NY-ESO-1的细胞受体-嵌合抗原受体T细胞，该细胞由人白细胞抗原分子呈递，并显示出显着的抗多发性骨髓瘤反应性。研究表明，NY-ESO-1嵌合抗原受体T细胞效力可以通过被扩充的NY-ESO-1+T抗原呈递细胞疫苗。与单独使用嵌合抗原受体T细胞治疗相比，在同时使用NY-ESO-1-嵌合抗原受体T细胞和嵌合抗原受体T细胞疫苗治疗的多发性骨髓瘤小鼠模型中，观察到了优异的抗多发性骨髓瘤活性。最后，部分研究人员研究了临床可行性。通过一项I和II期临床试验，该试验的重点是靶向NY-ESO-1和LAGE-1的肽段，该肽段与NY-ESO-1具有高度同源性。大剂量美法仑和自体干细胞移植后，纳入了20名晚期疾病的抗原阳性多发性骨髓瘤患者，并接受了对NY-ESO-1和LAGE-1亲和力增强的自体修饰T细胞受体T细胞。中位随访20个月以上时，分别有14例，2例和2例的患者达到了接近或完全缓解，非常好的部分缓解。1名患者病情稳定，1名患者进展。总体而言，作者证明了NY-ESO-1-LAGE-1T细胞受体工程改造的T细胞的可行性，安全性和有希望的抗多发性骨髓瘤活性。
　　 为了瞄准细胞内B细胞特异性转录因子BOB1，专家分离并转导的T细胞受体特异性识别BOB1的肽在人白细胞抗原的情况：被转导的T细胞有效地裂解了包括多发性骨髓瘤在内的不同血液系统恶性肿瘤的原发性肿瘤细胞，并在体内多发性骨髓瘤异种移植小鼠模型中显示出有效的抗肿瘤反应。由于B细胞也显示BOB1表达，因此检测到明显的B细胞裂解。
　　 专家设计了一个针对WT1的T细胞受体-拟态-嵌合抗原受体T细胞，WT1是一种在白血病和几种实体瘤中过表达的转录因子。在多发性骨髓瘤中，WT1被证明可以作为风险分层的附加标记。T细胞受体-拟态-嵌合抗原受体构建体衍生自在人白细胞抗原的背景下识别WT1蛋白特定肽的单克隆T细胞受体-拟态抗体。WT128z-嵌合抗原受体T细胞显示出WT1-人白细胞抗原对多种癌细胞系的特异性细胞毒性。作者旨在将这种新的过继性细胞受体-嵌合抗原受体T细胞方法转移到血液学和实体瘤的临床研究中。
　　 尽管出现了新的疗法并改善了预后，但是复发或难治性多发性骨髓瘤患者的预后较差，多发性骨髓瘤通常是无法治愈的疾病。因此，对于这种恶性肿瘤需要改善的治疗策略。嵌合抗原受体T细胞疗法似乎是多发性骨髓瘤的有前途的治疗选择。到目前为止，嵌合抗原受体T细胞的临床应用仅限于一些抗原，早期试验以及患有复发或难治性疾病的患者。使用靶向B细胞成熟抗原，CD19，CD138或κ轻链的嵌合抗原受体T细胞，在I或II期试验中已经获得了具有高响应率和可控毒性的可喜结果。此外，CD38-嵌合抗原受体T细胞和SLAMF7-嵌合抗原受体T细胞在多发性骨髓瘤治疗中的临床前研究已产生令人鼓舞的结果，值得进一步研究。由于这些令人鼓舞的结果，在未来几年中，嵌合抗原受体T细胞可能会成为复发或难治性多发性骨髓瘤的标准治疗选择。在几个领域还需要进一步的研究，包括确定新的靶标，优化嵌合抗原受体设计以提高疗效以及将该治疗方法与其他治疗方法结合起来。