检查点抑制剂调节自然杀伤细胞

　　在最近的一项研究中，研究还表明，T细胞免疫受体与其他检查点分子细胞毒性T淋巴细胞A-4和程序性死亡无关，与荷瘤小鼠和结肠癌患者的自然杀伤细胞衰竭有关。此外，在实验小鼠模型中，T细胞免疫受体阻断可防止细胞衰竭并引发自然杀伤细胞依赖性肿瘤免疫。在肿瘤再攻击模型中，T细胞免疫受体阻断还增强了抗程序性死亡配体抗体的治疗和持续的记忆免疫力。因此，阻断检查点受体T细胞免疫受体可防止自然杀伤细胞衰竭并引发有效的抗肿瘤免疫力。
　　 出国看病服务机构发现，CD96的单克隆抗体阻滞作用抑制了临床前肿瘤模型中的实验性转移，其作用取决于自然杀伤细胞。
　　 其它抑制性受体如淋巴细胞激活基因蛋白和T细胞免疫球蛋白域和粘蛋白域也表示了在自然杀伤细胞也可参与其功能作为表示用于新型免疫治疗方案目标的检查站。因此，目前正在开展使用针对淋巴细胞激活基因蛋白和T细胞免疫球蛋白域和粘蛋白域的单克隆抗体或与其他检查点抑制剂联合使用的单克隆抗体的临床试验，其结果有望在未来几年内实现。因此，目前正在使用Bristol-MyersSquibb开发的抗淋巴细胞激活基因蛋白单克隆抗体relatli进行单药治疗或与抗程序性死亡联合使用的临床试验。来自诺华的抗淋巴细胞激活基因蛋白抗体LAG525也正在与抗程序性死亡结合用于晚期固体和血液系统恶性肿瘤，三阴性乳腺癌中，以及黑色素瘤。默克公司开发了抗淋巴细胞激活基因蛋白抗体MK-4280，正在与抗程序性死亡结合用于血液系统恶性肿瘤和晚期非小细胞肺癌的患者，在晚期实体瘤中进行单一疗法或与抗程序性死亡联合使用。一项多中心I期研究正在评估TSR-033抗淋巴细胞激活基因蛋白单克隆抗体与抗程序性死亡结合用于晚期实体瘤的方法。
　　 Tsaro公司开发的针对T细胞免疫球蛋白域和粘蛋白域的抗体TSR-022正在单独或与抗程序性死亡联合用于晚期癌症和原发性肝癌的三项临床试验中进行研究。与抗程序性死亡组合使用。正在对晚期恶性肿瘤患者和急性髓细胞性白血病患者或高危MDS患者评估是否将诺华抗T细胞免疫球蛋白域和粘蛋白域抗体MBG453作为单一疗法或与抗程序性死亡组合使用。
　　 自然杀伤细胞过继疗法与急性髓细胞性白血病患者造血祖细胞的移植已显示出良好的效果，特别是如果追求供体和受体之间的人类白细胞抗原-杀伤细胞免疫球蛋白样受体不匹配。正在研究对其他类型肿瘤的可能应用。自然杀伤细胞过继转移的主要局限性是需要大量自然杀伤细胞，这些自然杀伤细胞必须在体外扩增，并且在扩增后必须具有细胞毒性能力，这意味着抑制之间的平衡，例如由于杀伤细胞免疫球蛋白样受体，自然杀伤G2A，T细胞免疫受体，T细胞免疫球蛋白域和粘蛋白域，淋巴细胞激活基因蛋白或程序性死亡受体1和激活是阳性的，因此肿瘤细胞被破坏。过继转移活化的自然杀伤细胞与旨在抑制抑制性受体的疗法相结合，是可以提高这些疗法的疗效并改善总体疗效的另一种选择。还提出了将自然杀伤-92细胞系用作效应细胞的方法，该细胞可以在体外扩增且不表达杀伤细胞免疫球蛋白样受体，作为自然杀伤细胞自体或同种异体过继移植的替代方法。
　　 癌症免疫疗法的进展已显示出新的治疗方案的潜力，其中自然杀伤细胞的使用最为突出。在激活和抑制受体的表征，识别靶细胞和肿瘤逃逸的机制以及操纵这些细胞的可能性方面取得的进展表明，基于自然杀伤细胞的针对癌症的免疫疗法可以成为现实。抑制性受体的鉴定是自然杀伤细胞激活及其被单克隆抗体阻断的检查点，为治疗提供了新的可能性。此外，基因工程自然杀伤细胞的使用以及在设计用作自然杀伤细胞功能增强剂的双特异性抗体BiKE和TriKE方面取得的进展。代表了应考虑的自然杀伤细胞介导的免疫治疗的新可能性。
　　 微小RNA网络控制着几个免疫检查点分子。此外，检查站免疫封锁可以改变的微小RNA的表达。因此，在支持miR-34a和miR-200作为急性髓细胞性白血病患者中程序性死亡配体表达的负调节剂的作用的临床前肿瘤模型中，已经广泛研究了基于微小RNA的程序性死亡免疫检查点调节。其他的微小RNA已经显示出抑制在不同肿瘤如的miR-142-5p在结肠直肠癌胰腺癌或miR-138的程序性死亡配体表达。在神经胶质瘤小鼠模型中，没有miR-15a和16的肿瘤浸润CD8+T细胞显示程序性死亡，T细胞免疫球蛋白域和粘蛋白域和淋巴细胞激活基因蛋白的表达较低，这表明miR-15a和16缺陷的T细胞对衰竭的抵抗力更高。并且可以控制神经胶质瘤的进展。在这种情况下，据报道，miR-138的转染可降低CD4T细胞中程序性死亡，细胞毒性T淋巴细胞A-4和FoxP3的表达。在免疫活性小鼠中用miR-138体内治疗神经胶质瘤表明神经胶质瘤消退并增加了存活率。
　　 几种microRNA与髓样抑制细胞浸润并与黑色素瘤患者对免疫检查点抑制剂治疗的耐药性。发现这些微RNA负责由黑素瘤细胞外囊泡介导的单核细胞向髓样抑制细胞的转化。体外研究表明，miR-28模拟物降低了程序性死亡的表达，而miR-28抑制作用则增加了程序性死亡和T细胞免疫球蛋白域和粘蛋白域的表达。
　　 总之，最近十年的研究揭示了控制自然杀伤细胞介导的抗肿瘤反应性的主要分子机制。但是，仍然需要进一步表征自然杀伤活化受体的配体的分子性质及其在肿瘤细胞中的调节。需要对自然杀伤细胞和肿瘤细胞进行分析，以定义癌症患者的个性化免疫治疗程序。因此，揭示肿瘤追求逃避自然杀伤细胞识别的主要免疫抑制途径将进一步有助于这一努力。自然杀伤检查点抑制剂与其他自然杀伤细胞激活刺激剂结合使用，在基于自然杀伤细胞的免疫治疗中具有潜在用途。因此，细胞因子对自然杀伤激活受体和自然杀伤细胞功能的调节，免疫调节药物或激动剂单克隆抗体代表了基于自然杀伤细胞的免疫疗法的新策略。在这种情况下，应考虑采用免疫衰老的方法来提高癌症免疫治疗的效率。最近的研究将微小RNAs作为肿瘤免疫应答的关键调控元件，参与了肿瘤免疫逃逸机制。肿瘤细胞与自然杀伤细胞的关系的进一步表征可以促进生物标志物的定义，其可以用作基于自然杀伤细胞的免疫疗法的预后和反应标志物。