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髓母细胞瘤的相关知识
骨肉瘤的细胞免疫疗法

  在过去的三十年中,由于未能找到新的活性剂或无法优化现有药物的使用方法,在改善骨肉瘤患者预后方面的进展受到了限制,这与细胞免疫疗法问世之前的许多成人实体瘤不同。骨肉瘤的几种生物学特征表明,免疫应答的调节可能会带来益处,而现在可用的多种治疗方法使这段时间成为免疫治疗的激动人心的时刻。
   过继性细胞疗法为患者提供了溶细胞以引起抗肿瘤反应。这些疗法旨在抵消肿瘤细胞逃避宿主免疫系统的各种方式。例如,恶性细胞可能下调其人类白细胞抗原和肿瘤抗原的表达,从而使其无法被T细胞识别。为了克服这个问题,可以对T细胞进行改造,使其对特定抗原具有高亲和力,而无需在人类白细胞抗原呈递情况下进行肽段识别。这些工程改造的T细胞称为嵌合抗原受体T细胞,由源自对肿瘤表面抗原特异的单克隆抗体的细胞外结构域,间隔域,跨膜结构域和细胞内信号转导组成T细胞受体的链。在肉瘤试验中,该过程包括使用血液分离术收集自体外周血单个核细胞,用CD3和CD28抗体以及重组白介素2激活,然后用编码靶抗原的逆转录病毒颗粒进行转导。然后用白介素2进一步扩增35个T细胞系,进行测试以确认其免疫特异性,然后重新注入患者体内。嵌合抗原受体T细胞的使用最近已获得美国食品和药物管理局的批准,可用于治疗复发性小儿急性淋巴细胞白血病,并且目前正在研究肉瘤的应用。
   其他过继性细胞疗法包括自然杀伤细胞和肿瘤浸润淋巴细胞。自然杀伤细胞是先天免疫系统中具有细胞毒性和调节功能的淋巴细胞。与T细胞和B细胞不同,自然杀伤细胞无需事先暴露即可识别靶标。肿瘤浸润淋巴细胞是过继细胞疗法的另一种形式,其中高度特异性的T细胞迁移到肿瘤中,并在暴露于肿瘤抗原后直接杀死肿瘤细胞并释放进一步介导抗肿瘤反应的细胞因子。
   酪氨酸激酶样受体1生成T细胞受体延长了骨肉瘤小鼠模型的存活时间。嵌合抗原受体T细胞治疗的I、II期I、II试验包括16例骨肉瘤复发患者,且未显示剂量限制性毒性,大多数可评估患者中T细胞持续存在至少6周,其中一些人经历了长期稳定的疾病。目前,正在进行两项针对去唾液酸神经节苷脂的嵌合抗原受体T细胞细胞的试验。
   有示出自然杀伤细胞的骨肉瘤的动物模型中的益处,也令人鼓舞的临床前数据和几个自然杀伤试验正在进行中。尽管肿瘤浸润淋巴细胞的过继转移可以减少大块转移性黑色素瘤的发生,但这些细胞的提取和扩增仍存在问题。但是,方法学的改进可能在将来对骨肉瘤患者虽然还没有临床验证。
   没有离体扩增,内源性肿瘤浸润淋巴细胞通常无法控制肿瘤,因为恶性细胞通过抑制通过检查点配体的免疫反应逃避了免疫监视。48个抑制剂通过主要组织相容性复合物使T细胞介导的针对肿瘤抗原的抗肿瘤反应恢复活力,从而逆转了这一过程,对新抗原的反应最大,不同于与宿主组织上的抗原。尚未证明骨肉瘤肿瘤中复杂的基因组和染色体不稳定性会导致高突变负担。然而,高水平的基因不稳定可能会产生新表位,这些新表位是免疫介导的杀伤的底物,因此使该肿瘤对于使用检查点抑制剂。
   细胞毒性T淋巴细胞4是在T调节细胞和记忆T细胞上表达的跨膜糖蛋白受体,与树突状细胞上的CD80结合后会导致功能抑制。患者细胞毒性T淋巴细胞4的表达增加骨肉瘤与健康受试者相比,导致患者建议使用细胞毒性T淋巴细胞4抑制剂与骨肉瘤。程序性细胞死亡蛋白1是在T细胞上表达,在长期活化的T细胞中观察到最高表达另一跨膜免疫球蛋白家族成员。程序性细胞死亡蛋白1通过抑制细胞毒性T淋巴细胞和激活T调节细胞细胞而成为免疫系统的及时止损,它的配体在骨肉瘤肿瘤细胞以及骨肉瘤肿瘤样本中包含的免疫细胞中表达。检查点抑制剂在几种不同的成年癌症中的成功应用引起了人们对其在骨肉瘤治疗中的潜在应用的极大兴趣。
   很多文献报道了细胞毒性T淋巴细胞4抑制剂单克隆抗体在儿童复发性实体瘤中的儿科I期研究。他们显示出与成人相似的毒性和药代动力学,激活的和循环的细胞毒性T淋巴细胞增加,而T调节细胞却没有增加。不幸的是,没有观察到客观的抗肿瘤反应。肉瘤研究合作联盟通过最近对单克隆抗体治疗肉瘤的方法进行了测试,并报告了22例复发性骨肉瘤患者中的一部分反应。现在,许多研究正在测试细胞毒性T淋巴细胞。
   免疫系统的复杂性以及迄今为止研究的单一疗法所表现出的令人失望的活性表明,联合策略对于优化骨肉瘤的细胞免疫疗法将是必要的。肿瘤微环境中的多种途径可能有助于抵抗检查点抑制剂。可以通过利用特定细胞免疫疗法的特定机制来设计合理的联合疗法。例如,细胞毒性T淋巴细胞4和程序性细胞死亡蛋白-1影响免疫应答的不同组成部分。细胞毒性T淋巴细胞4在激活CD4效应子区中起主要作用。结合程序性细胞死亡蛋白-1和细胞毒性T淋巴细胞4阻滞治疗转移性黑色素瘤的研究显示出临床获益
   萝卜硫素是一种天然存在的异硫氰酸盐,来源于十字花科蔬菜。据报道抑制多种癌症的生长,例如乳腺癌,前列腺癌,结肠癌,皮肤癌,肺癌,胃癌或膀胱癌。由于信号通路的激活,萝卜硫素被认为主要是作为抗氧化剂。这增强了II期解毒酶的活性和自由基的捕获。最后,萝卜硫素诱导肿瘤细胞的细胞周期停滞或凋亡。在这里,出国看病服务机构讨论了萝卜硫素对免疫防御系统的影响。与肿瘤细胞的情况相反,萝卜硫素在原发性人类中起氧化作用T细胞。它抑制T细胞活化和T细胞效应子功能。关于萝卜硫素作为“抗癌剂”的使用,出国看病服务机构得出结论,萝卜硫素可以充当一把双刃剑。一方面,它减少了癌变;另一方面,它阻止了T细胞介导的免疫反应,后者对于肿瘤的免疫监控非常重要。因此,萝卜硫素也可能会干扰免疫检查点抑制剂或细胞毒性T淋巴细胞对免疫疗法的成功应用。因此,似乎不建议将萝卜硫素与T细胞介导的癌症免疫疗法联合使用。
   癌症仍然是世界范围内第二大死亡原因。衰老是癌症的重要危险因素。其他危险因素包括遗传特征,暴露于潜在的致癌物质,以及例如吸烟,肥胖或身体活动不足。一些肿瘤学家,医师和小报也宣称采用更健康的生活方式,不仅是为了预防癌症,而且是为了支持或补充癌症。首先,建议健康饮食,尤其是蔬菜和草药,因为它们具有植物化学成分,这可能有助于预防或控制癌症。此外,具有治疗潜力的天然化合物及其衍生物已成为发现许多治疗多种人类疾病的有效药物的先导,如小碱,一种抑制小配体的生物碱以抑制胰腺癌细胞的生长。在1981-2002年间注册的65种用于癌症治疗的新药中,有48种是从长春花等天然产品中获得的生物碱,紫杉烷类,鬼臼毒素及其衍生物,和蒽环素。值得注意的是,通过将野生植物引入肿瘤细胞,可以提高对治疗的敏感性-通过那些天然产物或其他化学治疗剂。
   除传统医学外,约40%的癌症患者还使用包括特殊饮食和膳食补充剂在内的补充医学。这对临床研究是一个挑战,因为通常对补充医学的分子机制了解不多,并且对常规药物的干扰潜力尚不清楚。在这方面,出国看病服务机构产生了兴趣,莱菔硫烷中,由所产生的异硫氰酸酯膳食的黑芥子酶介导的水解前体的萝卜硫苷在十字花科蔬菜发现如,椰菜,菜花,羽衣甘蓝,油菜,卷心菜,羽衣甘蓝,抱子甘蓝或萝卜。萝卜硫素已被广泛研究为对抗癌症的潜在有前途的药物。它的化学预防作用已在多项研究中证明。关于萝卜硫素对几乎所有可用癌细胞系的影响的文献很多。文献库列出了约600个出版物,这些出版物报告了细胞死亡的诱导,细胞周期的阻滞或化学治疗药物效率的提高。此外,目标和已经阐明了信号传导途径。尽管在小鼠模型中获得的体外数据和结果看起来很有希望,但迄今为止,临床试验并未揭示萝卜硫素作为“抗癌药”的令人信服的作用。有限的生物利用度,不足的剂量或治疗时间可能是解释。根据体内达到的萝卜硫素浓度,即消耗40克西兰花芽后,人血浆中的浓度为2.5微米,萝卜硫素不可能有效地破坏所有肿瘤细胞。为了治愈癌症,残余的肿瘤细胞应被肿瘤特异性T细胞识别并杀死。然而,迄今为止,几乎没有研究萝卜硫素对人T细胞介导的免疫反应的影响。
   在本文中,出国看病服务机构重点介绍了萝卜硫素对适应性和先天性免疫系统的影响。此外,出国看病服务机构描述了萝卜硫素对免疫细胞与癌细胞的氧化还原调节的不同作用,并讨论了萝卜硫素作为抗癌药物的意义。
   免疫系统能够特异性识别肿瘤抗原并最终破坏肿瘤细胞。抗原特异性由适应性免疫细胞,即T细胞和B细胞来保证。如果肿瘤细胞死亡,则抗原呈递细胞将吞噬肿瘤细胞的成分并将其转运至淋巴结。在那里,他们将肿瘤蛋白的肽片段与细胞表面上的主要组织相容性分子结合在一起,在那里它们可以被T细胞识别。肿瘤抗原特异性CD8阳性细胞毒性T细胞被激活,离开淋巴结,最后通过向肿瘤细胞释放溶细胞性颗粒和促凋亡分子来杀死组织或血管内的肿瘤细胞。除了众所周知的自适应免疫系统在肿瘤监测中的作用外,还有证据表明先天免疫系统的细胞如自然杀伤细胞或巨噬细胞也显着促进了肿瘤细胞的识别和消除。
   如果免疫系统太弱以至于无法确保对肿瘤的成功免疫监视,或者如果恶性细胞形成逃避免疫监视的逃逸机制,则它们在临床上将具有重要意义。肿瘤细胞可以逃避免疫消除,因为它们无法在细胞表面表达足够的“改变的自身”肿瘤抗原,例如通过下调I类主要组织相容性分子。此外,肿瘤细胞可通过在细胞表面表达抑制分子,产生免疫抑制性细胞因子或释放凋亡诱导分子来抑制免疫细胞。
   值得一提的是肿瘤微环境的潜在作用。特别是炎症,肿瘤与免疫细胞之间的代谢相互作用发生改变或凝集素的表达可促进肿瘤进展和转移灶的形成。
   在许多癌症患者中,适应性免疫反应不足。这导致了考虑加强免疫系统反应的策略的想法,从而提高了其识别和消除恶性细胞的能力。这是许多现代形式的癌症免疫疗法的基础。非常有效的是所谓的检查点抑制剂,例如针对程序性死亡蛋白-1、程序性死亡蛋白-配体1或细胞毒性T淋巴细胞-4的抗体。它们释放T细胞的刹车并导致细胞毒性T细胞对肿瘤细胞的破坏增加。此外,表达嵌合抗原受体的工程化T细胞的疫苗接种策略和过继细胞疗法识别肿瘤相关抗原可增强T细胞免疫防御能力。到目前为止,过继细胞疗法T细胞疗法主要是对血液系统恶性肿瘤有效的治疗方法。产生能够消除实体瘤的过继细胞疗法T细胞仍然具有挑战性。除了这些免疫疗法外,还传播天然的“免疫促进剂”以增强免疫反应,其中包括膳食补充剂。

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胶质瘤
  胶质瘤是颅内最常见的恶性肿瘤,发病率占颅内原发性肿瘤的50%,居第1位,多见于成人,好发部位以额叶、颞叶、顶叶居多。胶质瘤患者男性发病率高于女性,发病年龄以成人多见,30~40岁为发病高峰年龄。不同病理类型的胶质瘤各有其高发年龄,室管膜瘤的高发年龄在10岁以前,星形细胞瘤多见于中年人,老年人以胶质母细胞瘤多见。
脑胶质瘤分型
低级别胶质瘤
室管膜瘤
星形胶质瘤
少突胶质细胞瘤
脑干胶质瘤
视神经胶质瘤
胶质母细胞瘤
髓母细胞瘤
其他脑部肿瘤
垂体瘤
鼻咽癌
烟雾病
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大脑海绵状血管瘤
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