细胞免疫治疗用于结肠直肠癌

　　过去十年见证了过继细胞转移技术的重大进步，该技术被认为是治疗癌症患者最有前途的疗法之一。利用过继细胞转移可以增强免疫系统的功能或改善转移细胞的特异性和持久性。过继细胞转移中可以使用各种免疫细胞，包括T淋巴细胞，自然杀伤细胞，树突状细胞，甚至干细胞，尽管它们的功能机制不同。大肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，每年在全球造成数百万人死亡。在这篇综述中，出国看病服务机构讨论了过继细胞转移在大肠癌治疗中的地位和前景。
　　 大肠癌是全球最普遍的癌症之一，在女性中是第二大最常被诊断出的癌症，在男性中是第三大。此外，大肠癌约占癌症发病率的10％，是癌症相关死亡率的第四大主要原因。全世界每年约有120万人被诊断出患有大肠癌。尽管跨学科的努力已在治疗大肠癌患者方面取得了重大进展和改善，但一半的患者最终死于该疾病。目前，手术是唯一可能治愈大肠癌的方法，并且通常是局部大肠癌患者的首要选择，可显着改善总体生存率。通常，在手术后要开化疗或放疗，以防止局部复发和远处器官转移。然而，肝转移往往比之间的大肠癌患者的一半以上发生，降低存活率。因此，必须为大肠癌患者开发新的疗法。
　　 免疫系统可通过免疫监视机制防止肿瘤发生中的主机。癌症的发生和发展至少部分是由于免疫系统的缺乏引起的。免疫应答是健康个体中消除外源病原体和突变细胞的高度协调的过程，但是此过程的过度活性可能会导致自身免疫损伤。免疫系统还可以利用免疫系统来控制免疫反应程度的方案，例如检查点蛋白的表达上调，细胞死亡程序的激活以及各种免疫抑制细胞的积累，以逃避免疫攻击。此外，恶性细胞可能会采用其他免疫耐受机制，包括下调人免疫复合物I分子和特定抗原，减少某些免疫抑制分子的分泌，必需的免疫细胞材料的耗尽，以及获取的酸性和缺氧条件敌对抗肿瘤细胞。肿瘤实体包含多种基质细胞，这些基质细胞可以发展出各种机制来阻止效应细胞的渗透并引起无反应性或凋亡。已知免疫细胞不仅在肿瘤微环境内而且在肿瘤起始过程中都变得缺乏。
　　 二十多年前，已证明CD3的表达在多种癌症的肿瘤浸润淋巴细胞中下调，并导致免疫效应细胞的功能缺陷。还观察到该患者的恶性肿瘤的循环淋巴细胞有CD3的表达的下调和细胞凋亡诱导分子的的上调表达，这进一步抑制了全身免疫的抗肿瘤潜力。尽管肿瘤内溶细胞性效应细胞的存在可以引发自然发生的抗肿瘤反应，但免疫系统的功能缺陷提示必须进行治疗干预以改善免疫功能。癌症细胞免疫疗法的主要目标是逆转免疫抑制或免疫缺陷，并增强免疫效应细胞的活性。
　　 已开发出多种策略来改善癌症患者的免疫功能，包括单克隆抗体，免疫激活细胞因子，癌症疫苗，检查点抑制剂和过继细胞转移。可溶性白介素-2是用于逆转T细胞的无反应性的第一药剂，但它具有适中的治疗活性和严重的不利影响。马斯顶于1955年对癌症的过继细胞转移进行了首次研究。的行为，这是基于肿瘤特异性淋巴细胞的治疗潜力，首先由菲的总体生存率测试，这大约40年前，仅显示有限的功效。1998年，托马斯证明过继细胞转移可以上调外周血淋巴细胞CD3表达并改善癌症患者的免疫功能。近年来，由于细胞和分子生物学技术的发展，过继细胞转移已成为对常规治疗难以耐受的癌症患者的可行治疗选择。实际上，过继细胞转移可以导致某些晚期癌症患者的肿瘤消退甚至根除。过继细胞转移需要从患者或供体制备或与干细胞分化的免疫细胞。然后这些免疫细胞被激活并在体外扩增进行基因修饰，然后通过周围静脉或区域动脉注入患者体内。
　　 过继细胞转移也可以包括树突细胞或免疫效应细胞，或两者的组合。树突细胞经常用作疫苗载体或抗原呈递细胞，以在体外或体内引发幼稚T细胞。细胞毒性T淋巴细胞和自然杀伤细胞是自然发生的抗肿瘤反应中的主要效应细胞，并且很早就被用作过继细胞转移的工具细胞。过继细胞转移令人印象深刻的成功已经在过去的二十年中在几种类型的癌症中实现的，最突出的进展是在B制备淋巴细胞白血病和淋巴瘤。美国国立卫生研究院的罗森伯格和他的同事于1988年在实体瘤的标志性研究中采用了过继细胞转移，其中20例晚期黑色素瘤患者接受了肿瘤浸润淋巴细胞治疗，并显示出治疗效果。此后，在多种实体瘤，包括转移性黑素瘤的获得有希望的结果，肾细胞癌，鼻咽癌，胃癌，肝细胞癌和肺癌。过继细胞转移与肿瘤浸润淋巴细胞仍然是转移性黑色素瘤患者最有效的免疫治疗策略。与其他被动癌症免疫治疗策略相比，过继细胞转移具有以下优势：可以选择，刺激并在体外大量扩增肿瘤特异性淋巴细胞；可以用人工基因对注入的细胞进行基因工程改造，以选择性地靶向所需的肿瘤相关抗原；可以在过继细胞转移之前通过淋巴清除对宿主进行调节，以产生有利于输注细胞持久性的条件。过继细胞转移现在正成为癌症细胞免疫疗法中最有希望的策略之一，并且在世界范围内正在进行许多临床试验，这些临床试验已经有了结果。2017年，美国联邦批准了两个嵌合抗原受体T细胞用于儿童急性难治性白血病和成人B细胞淋巴瘤，这表明过继细胞转移现在是临床上的治疗选择。