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淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶

淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶

  淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶这些是在1980年首先鉴定的蛋白酪氨酸激酶的成员。从那时起,对淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶的功能进行了广泛的研究,并揭示了许多有关其活性调节的机理见解。尽管如此,淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶在许多方面仍是一种神秘的蛋白质,最近的研究为淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶在嵌合抗原受体介导的T细胞活化,癌细胞以及大脑中的信号传递中的功能提供了新见解。在本文中,出国看病服务机构总结了淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶生物学在T细胞受体信号中的最新进展及其在新兴研究领域中的作用。
   从结构的角度来看,淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶具有在激酶家族的所有成员中发现的典型组织,包括N端位点,独特区域,SH3和SH2结构域,催化结构域,和一个短的末端尾巴。SH4结构域包含一个甘氨酸和两个半胱氨酸残基,分别被肉豆蔻酰化和棕榈酰化。这些脂质修饰是将淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶靶向质膜所必需的。另一方面,SH3和SH2域介导分子间和分子内相互作用,这对于调节淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶活性和信号传递很重要。
   淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶的活性通过关键酪氨酸残基的磷酸化或去磷酸化以及构象变化来调节。C端激酶使Y505磷酸化,导致与SH2结构域发生分子内相互作用,进而关闭淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶。淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶的封闭构象通过SH3域和位于SH2激酶域接头中的脯氨酸到达区域之间的相互作用进一步稳定。主要由蛋白质酪氨酸磷酸酶CD45介导的Y505的去磷酸化打开了淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶。随后,打开位于催化域内激活环中的淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶自磷酸化和反磷酸化Y394,从而导致淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶完全激活。
   总体而言,以上表明,淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶的活性受到许多生物化学修饰,构象动力学和信号传导回路的严格调控。淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶对于启动T细胞受体下游的近端信号事件,进而对于T细胞活化和所有T细胞反应至关重要,这一事实可以解释这种复杂调控的原因。此外,淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶活性的失调也可在细胞转化中起重要作用。
   根据公认的观点,T细胞受体被激动剂配体的结合导致淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶的活化。然而,直到最近,仍没有清楚的证明LTC确实在T细胞受体触发时会自动磷酸化和反磷酸化。使用淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶生物传感器和FRET或FLIM测量结果以及生化分析,出国看病服务机构显示LTC的一部分在T细胞受体刺激后经历了开放和从头磷酸化。出国看病服务机构小组的其他研究进一步表明,激活性Y394上的淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶磷酸化对于启动T细胞受体信号传导是必不可少的。出国看病服务机构的发现最近得到了一项使用优雅的光遗传系统进行的独立研究的证实,该研究表明,Y394的自磷酸化对于淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶的催化活性是必不可少的,并且淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶可以通过采用更开放的构象来刺激其自身的活化。然而,如何的淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶发起T细胞受体信号仍然是一个有争议的问题。实际上,另一种模型假设存在于静止的T细胞中的淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶池占淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶总量的40%,足以用于T细胞激活,并且在Y394上磷酸化的淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶的水平不会改变。T细胞受体刺激。
   淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶的活性是T细胞受体或CD3复合物链的免疫受体基于酪氨酸的活化基序中酪氨酸残基的磷酸化所必需的,在T细胞受体与其构象发生变化后,其构象发生变化后即可使用配体。在过去的几十年中,已经广泛研究了如何将淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶募集到激活的T细胞受体中以磷酸化活化基序。由于已知淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶与CD4或CD8共受体有关,因此推测,当共受体结合到MHC时,共受体负责将其相关的淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶靶向递送至接合的T细胞受体。但是,淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶存在与CD4或CD8核心受体相关的或游离的。虽然所有淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶分子都与胸腺细胞中的CD4或CD8共受体相关联,但已显示,该共受体对成熟T细胞的活化不是必需的,并且游离淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶分子可引发T细胞受体或CD3复合物的磷酸化。因此,为了启动信令,应将空闲的淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶募集到激活的T细胞受体。最近的一项研究评估了这个问题。这项工作的结果表明,CD3中的一个富含残基的基本序列与淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶独特域中富含酸性残基的氨基酸序列发生离子相互作用,并且需要这种相互作用才能将激酶募集到T细胞受体或CD3复合物中,因此启动磷酸化。
   由于其在T细胞受体和CD28信号传导中的核心作用,淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶在嵌合抗原受体改造的T细胞的信号传导模块中的募集和激活已成为主要的研究重点。嵌合抗原受体代表了重新编程T细胞以对抗肿瘤的治疗策略之一。嵌合抗原受体是合成构建体,可通过单链可变片段识别域以非MHC方式与靶细胞表面抗原结合。该细胞外部分之后是跨膜结构域和包含CD3-链,CD28,CD137和ICOS的信号传递内域的胞质区,向嵌合抗原受体提供驱动全部T细胞活化所需的所有信号传递模块所必需的。
   自从第一个报道表明淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶在T淋巴细胞中特异性表达以来,就获得了关于淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶在T细胞受体信号传导中的功能的许多知识。另外,已经明显的是,淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶在其他细胞类型中表达并且参与其他受体的下游信号传导。然而,对淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶如何调节这些额外的信号通路的确切分子机制的理解需要进一步的研究。识别淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶的底物,如何在这些细胞类型中调节淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶的活性以及抑制淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶如何改变细胞反应将非常重要。在这方面,必须提高当前可用的淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶抑制剂的特异性和功效,以增加用于治疗其中淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶起病理作用的人类疾病的治疗选择。由于淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶在癌细胞信号传导以及T细胞功能中起作用,因此有必要定义治疗策略以在肿瘤细胞中选择性靶向淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶而不损害肿瘤浸润淋巴细胞的应答。这是靶向在癌症和免疫细胞中表达的信号分子的其他激酶抑制剂共有的关键问题。未来的研究很可能会发现淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶在其他病理生理过程中的其他激动人心的功能。这是靶向在癌症和免疫细胞中表达的信号分子的其他激酶抑制剂共有的关键问题。未来的研究很可能会发现淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶在其他病理生理过程中的其他激动人心的功能。这是靶向在癌症和免疫细胞中表达的信号分子的其他激酶抑制剂共有的关键问题。未来的研究很可能会发现淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶在其他病理生理过程中的其他激动人心的功能。

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