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自然杀伤细胞采用独特的代谢构型 |
实际上,人们越来越认识到免疫代谢在多大程度上支持了免疫反应。不同的免疫细胞具有专门的代谢构型,使其可以执行其专门的功能。通常,这些途径既提供能量以三磷酸腺苷的形式,又提供执行其效应子功能所需的生物合成前体分子。细胞可以使用各种燃料,包括葡萄糖,谷氨酰胺和脂肪酸。如上所述,记忆T细胞主要参与脂肪酸氧化。脂肪酸氧化涉及将细胞脂肪酸分解成较小的成分,然后这些成分可以进入细胞的线粒体,在那里它们进入三羧酸循环,以促进NADH和FADH2向线粒体提供电子所需的能量产生。这个称为氧化磷酸化的最终过程会消耗氧气并导致能量的产生。与葡萄糖不同,脂肪酸可以很容易地以脂质滴的形式存储在细胞内。这样,记忆T细胞合成脂肪酸,以便它们可以迅速氧化存储的脂肪酸,然后提供召回响应所需的能量。同样,调节性T细胞使用脂肪酸氧化来支持其长寿命。具有不同功能的其他免疫细胞使用新陈代谢形式。静止时,大多数幼稚的免疫细胞都会进行氧化磷酸化以满足其体内平衡的需要。一旦免疫细胞被激活,它就会重新编程细胞代谢以适应其功能。在许多细胞类型中,这涉及糖酵解的上调,糖酵解是葡萄糖代谢的关键途径。除了产生各种生物合成前体之外,这种增加的糖酵解通量还支持快速能量合成。由于糖酵解的这种上调发生在有氧情况下,因此被称为有氧糖酵解,对于自然杀伤细胞,效应T细胞,B细胞,树突状细胞,嗜中性粒细胞和M1巨噬细胞的功能至关重要。通过了解这些代谢途径如何支持免疫应答的功能,出国看病服务机构可以渴望开辟治疗和控制免疫系统的新途径。
自然杀伤细胞具有有助于其功能的特征性代谢构型。氧化磷酸化被用来满足他们的体内平衡需求,在短期刺激后,氧化磷酸化仍然是新陈代谢的主要形式。然而,在较长的时间段被激活时,自然杀伤细胞上调既氧化磷酸化和糖酵解,与他们的代谢转向糖酵解的主要形式。该转变允许产生自然杀伤细胞执行其功能所需的生物合成前体,并且还可以用于增强其寿命,从而增强其与适应性免疫系统平行发挥功能的能力。
代谢追踪实验表明,自然杀伤细胞采用独特的代谢构型,从而利用柠檬酸-苹果酸穿梭物为草甘膦提供燃料。他们没有像大多数细胞一样将柠檬酸盐循环通过三羧酸循环,而是将其输出到细胞质中,然后将其转化为乙酰辅酶A和草酰乙酸。然后,将乙酰辅酶A用于乙酰化反应或产生脂肪酸,而草酰乙酸则转化回苹果酸,然后再穿梭回到三羧酸循环。最终,这导致了细胞质NAD的产生,它是糖酵解酶3-磷酸甘油醛脱氢酶的重要辅助因子,而NADH则被馈入电子传输链,从而支持能量的生产。这促进了自然杀伤细胞功能应答所需的糖酵解和氧磷的增加。
在线粒体水平,细胞因子的刺激也可以引起明显的变化。专家观察了白介素2诱导人自然杀伤细胞的线粒体变化。他们表明,白介素2刺激同时增加了线粒体质量和线粒体膜电位。这取决于过氧化物酶体增殖物激活的受体y辅激活物1-alpha的表达,其删除导致线粒体质量减少和膜极化,除了干扰素y的产生受损。专家研究表明自然杀伤细胞的线粒体在与肿瘤细胞接触后会去极化,并且它们会自我重组至与癌细胞接触的位置。还已经表明,线粒体吞噬,即去除有缺陷的线粒体,对于开发自然杀伤细胞记忆至关重要。有趣的是,该过程以活性氧依赖性方式发生。
自然杀伤细胞的复杂代谢构型需要高度的调节。与许多免疫细胞一样,自然杀伤细胞代谢的几个方面都高度依赖于雷帕霉素复合物,雷帕霉素复合物是一种蛋白质复合物,可充当营养或代谢传感器并协调蛋白质的合成。当细胞因子刺激自然杀伤细胞时,雷帕霉素复合物活性增加,并增强了通过细胞的糖酵解通量。雷帕霉素复合物的使用雷帕霉素在细胞大小,营养受体表达的抑制,和糖酵解的抑制导致,但不是氧化磷酸化。雷帕霉素复合物与雷帕霉素复合物密切相关,它们共享mTOR激酶亚基。然而,雷帕霉素复合物与不同的亚基缔合,具有不同的下游靶标,并且对雷帕霉素的急性抑制不敏感。已显示mTOR的磷酸化与骨髓和脾脏中自然杀伤细胞的成熟有关。此外,结果表明,雷帕霉素复合物和雷帕霉素复合物都在使用条件性敲除小鼠的雷帕霉素复合物的亚基和雷帕霉素复合物的亚基调节鼠自然杀伤细胞成熟中发挥作用。有趣的是,尽管雷帕霉素复合物促进雷帕霉素复合物活性,但雷帕霉素复合物抑制雷帕霉素复合物活性,从而抑制自然杀伤细胞功能和氨基酸转运蛋白表达。
除了mTOR信号传导外,自然杀伤细胞还具有非常独特的潜在调节机制。甾醇调节元件结合蛋白是一种转录因子,传统上因其在脂肪酸和胆固醇合成中的作用而闻名。但是,在自然杀伤细胞中,甾醇调节元件结合蛋白对于糖酵解和氧磷的调节至关重要。这部分归因于参与柠檬酸-苹果酸穿梭的主要转运蛋白SLC25A1的表达调控。毫不奇怪,抑制甾醇调节元件结合蛋白也会抑制自然杀伤细胞功能。 |
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