急性髓细胞白血病的细胞免疫治疗进展

　　需要新的治疗策略来治疗急性髓细胞性白血病，这是一种克隆性造血干细胞疾病，预计在2017年将影响21,380名美国人。预计只有26.9％的患者可以生存5年以上。由阿糖胞苷和蒽环类抗生素组成的护理标准化学疗法通常难以耐受，特别是在占大多数患者的老年患者中，并且其复发率较高。在过去的十年中，免疫疗法彻底改变了多种实体瘤和淋巴恶性肿瘤的治疗方法。在这里，出国看病服务机构回顾有关免疫疗法治疗急性髓细胞性白血病的最新文献。这里讨论的治疗方式包括过继性细胞疗法，检查点抑制剂和疫苗。
　　 在美国，针对小儿急性淋巴细胞性白血病和侵袭性B细胞淋巴瘤的抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原治疗最近获得了批准，这促使人们对抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原进行急性髓细胞性白血病工程进行了类似的努力。简而言之，抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原被定义为自体T细胞，它们经过基因修饰以表达在癌细胞表面表达的抗体的单可变链。这些细胞外结构域，T细胞受体的细胞内信号传导域以及一个或多个共刺激域融合在一起。作为转基因蛋白的诱导型表达盒。有效的针对急性髓细胞性白血病的广谱抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原的开发面临的一个挑战是，基于不同的骨髓祖细胞，这种骨髓肿瘤的生物学异质性。针对急性髓细胞性白血病的定向抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原治疗的多个开发目标基于抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原的疗法针对其针对表达抗原的急性髓细胞性白血病靶标的显着体外和体内活性的证据，如下所述。
　　 一种唾液酸结合跨膜受体，在90％以上的急性髓细胞性白血病胚细胞，早期多谱系造血祖细胞，粒单核细胞前体以及在一定程度上表达多能干细胞和非血液学组织中表达。长期以来，基于吉他珠单抗的临床疗效，人们已经认识到将一种唾液酸结合跨膜受体用作治疗靶标是一种公认的抗一种唾液酸结合跨膜受体抗体-药物偶联物，适用于一种唾液酸结合跨膜受体急性髓细胞性白血病患者。已经使用许多构建体来产生靶向一种唾液酸结合跨膜受体的抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原，与一种唾液酸结合跨膜受体共培养时产生明显水平的细胞因子并发挥强大的细胞毒性作用。低效应子：靶标比率的急性髓细胞性白血病细胞。此外，在主要的一种唾液酸结合跨膜受体急性髓细胞性白血病异种移植模型中，每种抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原的输注可根除疾病并延长总体生存期。已经专门开发了另一种有趣的抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原制剂，以解决可能威胁生命的细胞因子释放综合征的风险。修饰的人T细胞表达可诱导的自杀基因，选择标记和识别人一种唾液酸结合跨膜受体的人源化第三代产物。这些由一种唾液酸结合跨膜受体修饰的物质在体外特异性裂解一种唾液酸结合跨膜受体靶标，产生大量的细胞因子，并且增殖良好。使用非治疗性二聚体触发自杀基因导致根除培养物中76％的基因修饰细胞。迄今为止，有关临床疗效的数据尚未广泛报道。有研究报道了抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原对单例难治性急性髓细胞性白血病患者的疗效和耐受性。总计细胞连续4天以递增剂量给药，无条件调节。输注后，患者在给药后2周的胚泡显着减少，从预处理的大于50％降至小于6％。尽管外周血中抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原水平持续升高并且多种免疫调节细胞因子升高，但在输注后9周，与肿瘤一致，胚泡百分比逐渐增加至近70％逃逸。患者最终在13周时死于自己的疾病。毒性包括4级寒战，依那西普治疗至42°C的发烧和短暂性高胆红素血症。现在正在进行两项临床试验
　　 在恶性造血细胞的细胞表面上调的配体也已成为急性髓细胞性白血病定向抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原的靶标。一项详细试验了接受靶向抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原的6例急性髓细胞性白血病或骨髓增生异常综合症患者的结果的一项试验性试验表明，单剂量输注总体耐受性良好，没有剂量限制性毒性或细胞因子释放。但是，单次给药在输注后长达28天没有导致临床白血病反应。计划进一步研究多次抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-自然杀伤输注的疗效。
　　 多个研究小组评估了与总体生存期联合使用的体外扩增同种异体自然杀伤细胞在急性髓细胞性白血病患者中的疗效。已知同种反应性自然杀伤细胞在移植的情况下会通过改善植入和介导移植物抗白血病的活性而对肿瘤细胞产生细胞毒性反应。在最近发表的I期研究中，21名患有髓样恶性肿瘤的患者在接受白消安，氟达拉滨调理后，并在从另一位供体进行总体生存期之前接受了单倍性杀伤细胞细胞治疗。没有发现严重急性移植物抗宿主病的发生率增加。尽管尚不能确定总体生存期获益，但研究人员声称，反应持续时间与杀伤细胞剂量，在杀伤性免疫球蛋白样受体失配的自然杀伤细胞中具有提高生存率的趋势。目前在德国的一项II期临床试验中，还对环磷酰胺和氟达拉滨进行免疫抑制后的单倍型自然杀伤细胞输注进行了研究，研究对象为年龄大于65岁且不适合常规的患者。单倍体自然杀伤细胞也正在研究复发与难治性急性髓细胞性白血病。先前进行总体生存期后有8例急性髓细胞性白血病或骨髓增生异常综合症患者接受了淋巴结清扫，随后输注了供体自然杀伤细胞和白介素2。尽管一名患者缓解了，但未观察到生存获益，并且未检测到供体自然杀伤细胞。韩国的一项研究正在评估总体生存期对难治性急性髓细胞性白血病后输注供体自然杀伤细胞的影响。单倍体自然杀伤细胞的临床反应似乎与受体中自然杀伤细胞库有关。在17例完全形态缓解的患者中，接受100个以上同种异体反应性自然杀伤克隆中的8个以上的患者表现出平均无复发生存期的改善。相关人员证明了移植前自然杀伤细胞表型包含高频率的未成熟自然杀伤细胞表型与降低的复发率相关，但移植后感染相关死亡率的发生率也显着较高。
　　 与其他自然杀伤细胞相比，被白介素预激活的细胞因子诱导的记忆样自然杀伤细胞表现出增强的细胞毒性，颗粒酶的表达增加以及更强的因子产生在使用原发性急性髓细胞性白血病爆炸进行再刺激期间。此外，细胞因子诱导的记忆样表现出对细胞因子和受体触发的激活再刺激的更强大的反应，并且可以基于独特的表面标记物进行鉴定。与接受对照自然杀伤细胞的小鼠相比，向植入急性髓细胞性白血病的小鼠中注入细胞因子诱导的记忆样可以减少急性髓细胞性白血病负担并提高生存率。基于这些发现，研究人员进行了首次同人异基因HLA单倍体细胞因子诱导的记忆样-自然杀伤细胞注入难治性急性髓细胞性白血病患者的试验。9名患者接受了预处理，然后以三种递增剂量输注了预先激活的记忆样自然杀伤细胞。由于对胞因子释放综合征的担忧，供体细胞的剂量为过继同种异体自然杀伤细胞剂量的百分之十。供体自然杀伤细胞在体内迅速增殖，在1周内增加了400倍以上，占外周自然杀伤细胞总数的大于90％。从受体血液中分离的细胞也显示出强大的因子产生。总体缓解率为55％。