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细胞免疫治疗中T细胞的相关研究

细胞免疫治疗中T细胞的相关研究

  首先,表达嵌合抗原受体的自然杀伤细胞在临床使用中可能比嵌合抗原受体-T细胞更安全,并且自然杀伤细胞免疫疗法的安全性已在多个临床领域得到证实。因此,自然杀伤细胞是通用的嵌合抗原受体驱动程序,不仅限于自体细胞。由于嵌合抗原受体-T细胞的持久性,嵌合抗原受体-T细胞疗法的主要副作用之一是靶向和非肿瘤效应。例如,靶向的嵌合抗原受体-T细胞可能会由于T细胞的细胞记忆反应以及正常成熟或祖细胞B的侵袭而引起严重且持久的B细胞缺乏症。幸运的是,嵌合抗原受体-自然杀伤细胞在循环中的寿命有限,几乎没有靶向和非肿瘤效应。第二,除了通过特定嵌合抗原受体-机制杀死靶细胞,自然杀伤细胞可自发地通过经由多种活化受体的识别不同的配体杀死肿瘤细胞包括天然细胞毒性受体因此,表达嵌合抗原受体的自然杀伤细胞可以通过嵌合抗原受体依赖性和自然杀伤细胞受体依赖性机制杀死靶细胞,以根除肿瘤相关抗原阳性肿瘤细胞或表达自然杀伤细胞受体配体的肿瘤细胞。确实,临床试验表明,嵌合抗原受体-T细胞无法根除高度异质的肿瘤细胞,而经过嵌合抗原受体修饰的自然杀伤细胞可能能够有效根除长期治疗后可能改变其表型的残留肿瘤细胞。
   合适的嵌合抗原受体结构对于激活嵌合抗原受体转导的细胞很重要。大多数嵌合抗原受体-自然杀伤细胞使用包含作为细胞内信号传导域的第一代嵌合抗原受体构建体,或与结合表达第二个信号传导域的第二代嵌合抗原受体构建体。通常,自然杀伤细胞中的第二代嵌合抗原受体比第一代嵌合抗原受体具有更高的活性。一些研究基于自然杀伤细胞的激活特征设计了嵌合抗原受体构建体。例如,但是,用于最佳自然杀伤细胞活化的嵌合抗原受体构建体的组合可能取决于肿瘤类型或靶抗原。基于自然杀伤细胞活化受体自然杀伤受体对自然杀伤细胞活性的重要性以及自然杀伤受体配体在各种肿瘤上常见的过表达,已开发出一种独特的嵌合抗原受体构建物,其包含自然杀伤受体作为胞外域并连接作为关键信号分子。这些表达嵌合抗原受体的自然杀伤细胞对多种肿瘤亚型表现出增强的细胞毒性,在,骨肉瘤,前列腺癌和横纹肌肉瘤观察到最佳应答。
   嵌合抗原受体-自然杀伤细胞的基本原理。嵌合抗原受体包含抗原识别结构域,跨膜结构域和提供激活自然杀伤细胞信号的信号传导结构域。由抗原结合或自然杀伤受体诱导的嵌合抗原受体簇及其配体连接引发信号转导,导致自然杀伤细胞活化,对癌细胞的细胞毒性,细胞因子产生,存活和增殖。
  出国看病机构发现,安全性和嵌合抗原受体-自然杀伤细胞的功效通常在小鼠,缺乏几乎所有类型的免疫细胞。为此,将肿瘤细胞系或患者来源的肿瘤异种移植物小鼠中,以建立人类肿瘤模型。细胞系衍生的肿瘤异种移植模型易于处理,但无法捕获原始肿瘤的异质性。通过将原发肿瘤直接从患者转移到免疫缺陷小鼠中而建立的模型可以保留原发肿瘤样品的异质性,并且与长期建立的细胞系和标准异种移植相比,它更类似于原始的临床癌症。因此,该模型已经成为研究肿瘤异种移植的有力工具。最嵌合抗原受体-自然杀伤细胞被转移到模型来评估在临床前试验他们的安全性和有效性。
   但是,由于小鼠免疫系统不足,因此无法观察免疫系统的变化,免疫细胞与肿瘤细胞的相互作用以及重要的是嵌合抗原受体-自然杀伤或嵌合抗原受体-T治疗对宿主免疫细胞的影响。肿瘤微环境。由于将人类造血干细胞移植到免疫缺陷小鼠中而发展出功能性人类免疫系统的人性化小鼠,用于缩小肿瘤微环境的间隙。尽管有许多关于嵌合抗原受体-T细胞的临床试验,但只有少数几项检查嵌合抗原受体转导的自然杀伤细胞的临床试验正在进行,包括嵌合抗原受体修饰的自然杀伤-92和原代自然杀伤细胞。由赞助的四项临床研究旨在评估嵌合抗原受体修饰的自然杀伤-92细胞对复发或难治性恶性肿瘤患者的安全性和有效性。淋巴瘤和白血病的靶标包括则针对复发或难治性实体瘤,包括肝细胞癌,非小细胞肺癌,胰腺癌,三阴性浸润性乳腺癌,脑恶性胶质瘤,大肠癌和胃癌。尽管自然杀伤-92细胞系已成功进入临床试验,但其临床应用受到不良安全性和体内不良情况的限制扩展和持久性,因为此细胞系必须在输注之前进行辐射,并表达较少的天然自然杀伤细胞受体。

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