cMyc是另一种转录因子,已被证明对自然杀伤细胞代谢至关重要。在这种情况下,氨基酸的可用性会严重控制cMyc。这些氨基酸通过转运蛋白SLC7A5导入细胞,然后它们开启cMyc并使其调节自然杀伤细胞的代谢和功能。有趣的是,在这项研究中,HIF1α和谷氨酰胺分解均未显示对自然杀伤细胞代谢很重要,这与其他细胞毒性淋巴细胞相反。最近显示,需要肌醇的酶1是一种核信号蛋白,对于最佳的自然杀伤细胞抗肿瘤和抗病毒反应至关重要,并且可以直接调节cMyc活性发挥作用。
由于促炎性细胞因子像上面所述那样诱导强大的自然杀伤细胞代谢反应,因此抗炎性细胞因子也可以抑制它们。几十年来,许多研究报告上的负面影响是抗炎细胞因子对自然杀伤细胞功能。抗炎细胞因子是一种多效性细胞因子,可在多种过程中发挥作用,包括分化,迁移,凋亡,伤口愈合和血管生成。尽管通常公认抗炎细胞因子是生长的负调节剂,但它也可以促进某些细胞的增殖。
抗炎细胞因子的经典信号通路相对简单-抗炎细胞因子首先与抗炎细胞因子受体2结合,从而导致抗炎细胞因子受体1的募集,转磷酸化和激活。然后,抗炎细胞因子R1使用其胞质激酶结构域磷酸化其下游靶标,从而启动SMAD依赖性信号通路。磷酸化的SMAD2和SMAD3与SMAD4结合,然后复合物进入细胞核,在细胞核中调节基因表达并指导细胞对抗炎细胞因子的反应。SMAD6和SMAD7是该途径的负调节剂,它们的表达可能由SMAD4-2或3形成负反馈环诱导。抗炎细胞因子信号分子的泛素化是调节该途径的常见途径。
尽管参与抗炎细胞因子信号传递的SMAD蛋白相对较少,但它们通常与数百种高亲和力DNA结合转录因子和转录共调节因子协同调节基因表达。这些是通过控制和常依赖于其他信号传导途径,导致高度依赖于上下文的转录反应通过用信号串扰被控制。
备选地,抗炎细胞因子配体可以通过非SMAD信号传导途径进行信号传导。这需要通过配体占据的受体募集和激活信号传导介质。这些途径包括PI3K-Akt信号传导分支,这些分支激活MAPK途径和mTOR途径,小GTPase途径,自然杀伤或p38途径,并可以被磷酸酶调节。许多这些途径相互作用直接与抗炎细胞因子R1或抗炎细胞因子R2。例如,TRAF6。值得注意的是,尽管已经很好地描述了抗炎细胞因子经典信号传导对自然杀伤细胞的影响,但仍未充分研究抗炎细胞因子非经典信号传导对自然杀伤细胞的影响。
虽然已经知道了几十年的是抗炎细胞因子抑制活性和自然杀伤细胞功能,此底层的分子机制仍然知之甚少。科学家们开始对此进行研究,免疫代谢研究可能有助于阐明这一主题。专家研究结果表明,尽管抗炎细胞因子对鼠自然杀伤细胞的发育没有影响,但抗炎细胞因子R2的基因缺失减少了两种肿瘤模型的肿瘤转移,并增加了营养受体的表达白介素15刺激的自然杀伤细胞中的雷帕霉素复合物1活性。体外,抗炎细胞因子处理抑制小鼠和人类的代谢反应,营养受体表达和雷帕霉素复合物1活性。雷帕霉素治疗概括了抗炎细胞因子治疗的大多数效果。在许多情况下,抗炎细胞因子的作用比雷帕霉素更强,而雷帕霉素复合物1缺失的作用比本构性抗炎细胞因子信号更显着,这表明雷帕霉素复合物1不是抗炎细胞因子抑制自然杀伤细胞活性的唯一途径。
出国看病服务机构实验室的工作还研究了抗炎细胞因子对细胞因子刺激的人自然杀伤细胞的作用。出国看病服务机构显示,在抗炎细胞因子存在下,用白介素2刺激自然杀伤细胞的氧磷水平,最大呼吸和糖酵解能力显着降低。有趣的是,糖酵解不受影响。此外,抗炎细胞因子处理后,CD69,CD71以及功能介体干扰素y和颗粒酶B的表达也降低。除颗粒酶B以外,通过添加抗炎细胞因子R1抑制剂可逆转这些作用,这表明抗炎细胞因子对颗粒酶B的影响是由另一种途径介导的,这可能是仅通过抗炎细胞因子R2发出信号的非经典途径之一。确实,已经显示出抗炎细胞因子R2的缺失可降低鼠自然杀伤细胞中颗粒酶B的表达。
与上述结果相反。出国看病服务机构观察到抗炎细胞因子对自然杀伤细胞雷帕霉素复合物1的活性没有影响。但是,如果将自然杀伤细胞长时间暴露于抗炎细胞因子,则抗炎细胞因子会降低白介素2诱导的雷帕霉素复合物1活性。对于这两项研究之间的差异,有几种可能的解释。首先,最重要的是对鼠自然杀伤细胞进行了研究。在那项研究中,抗炎细胞因子对人自然杀伤细胞雷帕霉素复合物1活性的影响仅在某些捐献者中明显,与它对鼠自然杀伤细胞雷帕霉素复合物1活性的影响相比适度。最后,研究之间的时间点和细胞因子刺激有所不同,因此无法进行直接比较。
与上述两项研究相反,有许多报道表明抗炎细胞因子实际上激活了非免疫细胞中的雷帕霉素复合物1。结果表明,抗炎细胞因子激活了成纤维细胞中雷帕霉素复合物1介导的生长,并且雷帕霉素复合物2是抗炎细胞因子介导的Akt信号传导所必需的。最近发现,抗炎细胞因子促进人肺成纤维细胞中雷帕霉素复合物1介导的GLUT1表达和甘氨酸生物合成,最终导致胶原蛋白生成和纤维化。类似地,其他人已经报道了抗炎细胞因子诱导人肾细胞的雷帕霉素复合物1活性和随后的HIF1α活性和胶原表达。证明抗炎细胞因子诱导宫颈癌细胞中上皮-间充质转化细胞的增殖和迁移依赖于雷帕霉素复合物1。确实,关于抗炎细胞因子和雷帕霉素复合物1信号之间的关系似乎仍有很多要学习的知识。将来有趣的是,抗炎细胞因子是否会以不同的方式影响不同免疫细胞的雷帕霉素复合物1活性。
除了抗炎细胞因子和雷帕霉素复合物1的相互作用外,另一项研究表明抗炎细胞因子对鼠自然杀伤细胞中合成代谢酶果糖-1,6-双磷酸酶表达的影响。酶果糖-1,6-双磷酸酶是糖异生的必需酶,该途径可导致从非碳水化合物底物生成葡萄糖。酶果糖-1,6-双磷酸酶将果糖1,6-双磷酸酯水解为果糖6-磷酸酯,从而改变了糖酵解途径的方向并促进了葡萄糖的合成。虽然传统上已知糖异生发生在肝脏中并可以维持血糖水平,但这项研究表明抗炎细胞因子处理增加了鼠肺自然杀伤细胞中酶果糖-1,6-双磷酸酶mRNA的表达,从而诱导自然杀伤细胞功能异常和肿瘤进展。抗炎细胞因子是否对自然杀伤细胞中的其他糖酵解与代谢酶具有这种作用尚待研究。这可能会揭示上述研究中描述的抗炎细胞因子诱导的代谢缺陷。
出国看病服务机构实验室的最新工作表明,转移性乳腺癌患者的外周血自然杀伤细胞严重降低了新陈代谢的水平,并损害了雷帕霉素复合物1的活性。抗炎细胞因子的中和离体恢复了氧化磷酸化的水平,雷帕霉素复合物1活性,营养受体表达,以及重要的干扰素y产生。抗炎细胞因子中和不能恢复白介素2诱导的糖酵解-但是,出国看病服务机构先前曾报道抗炎细胞因子处理对人自然杀伤细胞的糖酵解没有影响。因此,抗炎细胞因子似乎不会以相同的方式影响氧磷和糖酵解。一夜之间恢复乳腺癌患者自然杀伤细胞的各种代谢和功能参数,为目前正在开发的各种抗炎细胞因子靶向疗法提供了希望。
尽管关于抗炎细胞因子调节自然杀伤细胞代谢作用的研究尚处于初期阶段,但大量文献详细介绍了抗炎细胞因子对其他细胞类型的代谢的影响。考虑到抗炎细胞因子信号传导的复杂性及其对许多不同细胞类型的多效性作用,这些研究不太可能提供对自然杀伤细胞中发生的情况的简单了解。然而,它们提供了一个强有力的起点并阐明了可能是抗炎细胞因子对自然杀伤细胞代谢和功能产生负面影响的几种分子机制。在这里,出国看病服务机构考虑一些有关抗炎细胞因子可能如何影响自然杀伤细胞细胞代谢的关键例子,并建议出国看病服务机构可以利用这些知识来改善免疫疗法的方式。
自然杀伤细胞可通过多种方法进行治疗,包括作为癌症的过继细胞治疗。自然杀伤细胞代谢的研究具有改善这种日益流行的方法的潜力。尽管大多数有关过继细胞疗法的研究都集中在T细胞上,但自然杀伤细胞具有许多优势。与T细胞不同,自然杀伤细胞通常被认为不是抗原特异性的,因此,仅通过抗原突变使肿瘤逃避自然杀伤细胞免疫反应就更具挑战性。重要的是,自然杀伤细胞是不太可能诱导移植物抗宿主病,并且可以确实促进移植物抗白血病效应。同样,自然杀伤细胞不太可能促进细胞因子释放综合征,在T细胞疗法中偶尔被证明是致命的。
确实,出国看病服务机构正处于细胞疗法令人兴奋的时代,诸如本文所述的基础研究将在允许出国看病服务机构最佳地利用这些新技术方面发挥至关重要的作用。随着基因工程的最新进展,自然杀伤细胞免疫疗法的未来可能性是无限的。嵌合抗原受体-自然杀伤细胞正在接受大量研究,目前正在各种血液和实体恶性肿瘤的众多临床试验中进行测试。迄今为止,对CAR-自然杀伤细胞的研究非常有前途,CAR-自然杀伤细胞具有表面受体的修饰形式,可以使它们更有效地靶向肿瘤。
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