基于T细胞的白血病免疫治疗

　　癌症免疫疗法的深入基础研究和临床研究导致了两个平行宇宙的出现和发展，它们相互作用极少，即血液恶性肿瘤领域和实体瘤领域。使用异基因造血细胞移植偶然治疗血液系统癌症导致发现了对次要组织相容性抗原特异的T细胞可以治愈造血系统癌症。此外，以离体实体瘤治疗为基础的研究扩大的肿瘤浸润淋巴细胞或免疫检查点疗法表明，异常表达的靶向肿瘤特异性抗原可以实现抗肿瘤反应。出国看病服务机构的争辩是，通过共享上述两个宇宙中生成的大量数据，可以获取很多见识。出国看病服务机构的观点文章有两个具体目标。首先，讨论当前用于次要组织相容性抗原和异常表达的靶向肿瘤特异性抗原发现的方法的价值，并解释质谱分析在此过程中的关键作用。第二，证明扩大异常表达的靶向肿瘤特异性抗原发现工作范围的重要性超出经典带注释的蛋白质编码基因组序列。
　　 组织相容性复合物相关肽是蛋白酶体和其他蛋白酶降解蛋白质的副产物。然而，虽然所有的蛋白质最终经历蛋白水解降解，仅它们中的一些生成的相关肽。实际上，相关肽的生物合成是由几种机制在转录，翻译操作，和翻译后的水平。值得注意的是，相关肽优先来源于翻译后或翻译后几分钟内降解的蛋白质，可能是通过专门的“免疫核糖体”降解的。
　　 可以将四类相关肽靶向用于血液癌症基于T细胞的免疫治疗：次要组织相容性抗原，肿瘤相关抗原，突变的异常表达的靶向肿瘤特异性抗原和异常表达的异常表达的靶向肿瘤特异性抗原。次要组织相容性抗原通过基因组区域具有两个主要特征编码的：它们包含种系多态性，它们在正常和肿瘤细胞。肿瘤相关抗原来源于在正常细胞中表达但在癌细胞中过表达的未突变基因。在一些研究中，肿瘤相关抗原是根据相应RNA或源蛋白的过表达定义的。这个标准是不考虑完全令人满意是T细胞看到的相关肽，而不是RNA或蛋白质，和有相关肽并且它们的源RNA的丰度或蛋白质。因此，理想情况下，应根据正常细胞与肿瘤细胞上的相关肽丰度定义肿瘤相关抗原。异常表达的靶向肿瘤特异性抗原是仅存在于癌细胞上的相关肽。异常表达的靶向肿瘤特异性抗原的鉴定相对简单：这些相关肽由带有体细胞突变的转录本编码，例如单核苷酸变体，融合转录本等。异常表达的靶向肿瘤特异性抗原的识别更具挑战性，因为它们是可以从任何基因组区域产生未突变的相关肽通过在基因表达癌特异性像差。
　　 鉴定异常表达的靶向肿瘤特异性抗原的依据是这些未突变的相关肽仅存在于癌细胞上。已经使用两种策略来实现此目标。第一个取决于癌细胞与免疫细胞的免疫肽组的比较。正常细胞。质谱分析后仅在癌细胞上发现的相关肽被标记为癌症特异性的。这种方法的局限性是某些推定的异常表达的靶向肿瘤特异性抗原可能不完全是癌症特异性的，因为目前不可能获得所有类型正常细胞的完整相关肽库。对于髓样胸腺上皮细胞而言尤其如此，与其他类型的体细胞相比，它们具有独特的功能来混杂表达更多的基因。例如，髓样胸腺上皮细胞表达了几个肿瘤相关抗原，否则它们将成为异常表达的靶向肿瘤特异性抗原，例如MAGE-A1，MAGE-A3，MAGE-A4，NY-ESO和CEA。由于髓样胸腺上皮细胞诱导中枢免疫耐受，因此预期在髓样胸腺上皮细胞中表达的相关肽的免疫原性较差。至此，已经不可能分析髓样胸腺上皮细胞的免疫治疗，因为可以从人受试者中获得髓样胸腺上皮细胞的数量是劣于综合质谱分析所需的数目。第二种策略基于以下简单原理：如果未表达其相关肽，则相关肽不会存在。因此，通过质谱分析在癌症细胞中鉴定的相关肽被标记为异常表达的靶向肿瘤特异性抗原只有当他们的源RNA未在任何组织或器官中表达，包括髓样胸腺上皮细胞。该方法的一个警告是，存在相关肽编码RNA是必需的，但不足以在肽水平上表达该相关肽。因此，该策略可能过于严格，并丢弃了某些真正的异常表达的靶向肿瘤特异性抗原，这些肽在肽段而不是在RNA水平上具有癌症特异性。
　　 由于本系列的重点是遗传变异，因此本文的其余部分将集中讨论异常表达的靶向肿瘤特异性抗原和次要组织相容性抗原。这并不意味着肿瘤相关抗原不是有趣的目标。肿瘤相关抗原的主要警告是，由于它们被T细胞视为自身相关肽，因此预期它们的免疫原性较差。然而，在同种异体造血细胞移植后预防白血病复发的开创性试验中，用高亲和力的WT1特异性T细胞抗原受体转染CD8T细胞产生了可喜的结果。值得注意的是，尽管事实是WT1由造血干细胞，泌尿生殖上皮，并通过腹膜，胸膜腔，和心包腔间皮的和成纤维细胞中表达没有观察到脱靶毒性。此外，针对PR1肿瘤相关抗原的疫苗也可在患有髓样恶性肿瘤的患者中诱导PR1特异性免疫反应。尽管如此，大多数涉及的肿瘤相关抗原的临床试验已显示有限的治疗潜力。与此相反的肿瘤相关抗原，和次要组织相容性抗原表示非自身的相关肽自体和同种异体T细胞。由于对组织相容性复合物II相关肽的研究数量相对有限，因此出国看病服务机构的审查将仅限于组织相容性复合物I类分子提出的异常表达的靶向肿瘤特异性抗原和次要组织相容性抗原。
　　 为了寻找各种肿瘤类型的异常表达的靶向肿瘤特异性抗原，已经进行了许多研究。在大多数情况下，已经根据外显子组测序和预测组织相容性复合物结合的算法确定了推定的异常表达的靶向肿瘤特异性抗原。这种方法有两个主要警告：范围有限和准确性低。
　　 除了本身的抗原发现外，参与以异常表达的靶向肿瘤特异性抗原和次要组织相容性抗原为靶标的免疫疗法开发的科学家还必须应对两个主要挑战：精密医学的复杂性和成本效益高的输送技术的工程设计。对于异常表达的靶向肿瘤特异性抗原，疫苗似乎是一开始的合理运送策略，但是所需的精确度并不是天生的。一方面，谁主要侧重于外显子异常表达的靶向肿瘤特异性抗原个性化疫苗的倡导者相信，异常表达的靶向肿瘤特异性抗原发现应该为个别患者进行。在所有情况下，必须提高异常表达的靶向肿瘤特异性抗原疫苗的免疫原性。因此，使用增强疫苗的技术和改进的共刺激剂几个不同的平台，目前正在测试多种肿瘤类型包括白血病和淋巴瘤。对于次要组织相容性抗原，其复杂性比异常表达的靶向肿瘤特异性抗原更为复杂。