溶瘤病毒与细胞免疫疗法

　　为了有效地建立在免疫检查点封锁，过继性T细胞疗法和癌症疫苗的最新成功基础上，合理设计组合策略至关重要，这将增加并扩大对更多患者的疗效。例如，在某些患有转移性黑素瘤的患者中，抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原和抗程序性细胞死亡蛋白免疫检查点抑制剂的组合实质上可使应答率翻倍。然而，考虑到癌症的异质性，似乎可能需要更复杂的免疫调节剂组合才能获得针对各种癌症的一致，持久的治疗反应。这对患者的毒性具有严重的意义，医护人员的可行性和医护系统的成本。溶瘤病毒提供了一种引人注目的解决方案，可以将其设计为选择性复制并破坏肿瘤组织，同时增强抗肿瘤免疫力。在这篇观点文章中，出国看病服务机构认为细胞免疫疗法的未来将包括可发挥多重免疫调节平台作用的溶瘤病毒，这些平台可表达多种因子，例如免疫检查点抑制剂，肿瘤抗原，细胞因子和T细胞结合物。出国看病服务机构通过追踪肿瘤反应性T细胞从其初始启动到在肿瘤床中执行细胞毒性效应子功能的试验和试验，来说明这一概念。出国看病服务机构着重介绍了溶瘤病毒帮助克服T细胞旅程中的关键障碍的无数机会，
　　 哺乳动物的免疫系统包括一个复杂的适应性和先天细胞类型网络，这些网络可以共同将自身与非自身实体区分开，包括病毒，细菌，寄生虫和肿瘤。哺乳动物免疫系统的复杂性和敏锐性在很大程度上得到了磨练，这是由于入侵的病毒病原体与它们试图寄生的生物之间无休止的“下棋”。病毒与出国看病服务机构的免疫系统不断发展，并且进化出复杂的机制来拮抗或篡夺宿主免疫力。例如，尽管出国看病服务机构的免疫系统使用一系列细胞因子和受体来协调有效的免疫攻击，但病毒编码“病毒因子”和诱饵“病毒受体”来模仿或拮抗免疫信号，从而促进病毒感染并传播。因此，在自然界中，病毒已经进化出多种策略来克服免疫攻击，从而能够建立从良性到致命，从急性到持久的感染。随着出国看病服务机构对病毒和免疫系统之间的分子相互作用有了更全面的了解，越来越有可能设计出治疗策略，将病毒从隐形病原体转变为微调的“病毒药物”，从而引发针对病毒的介导和免疫介导的攻击癌症。在此“意见”文章中，出国看病服务机构讨论了新兴的临床前和临床数据，这些数据说明了将病毒单独或与基于免疫的疗法联合开发为抗癌剂的创新方式。出国看病服务机构的论点是，可以创新地构建工程病毒，以在多个层面上参与出国看病服务机构的免疫系统。
　　 溶瘤病毒是经过设计或选择可在癌细胞中扩散并选择性杀伤的治疗剂。作为复制性生物疗法，溶瘤病毒可以全身或局部递送，因此有可能在原发性和转移性肿瘤部位起作用。虽然已经开发了多种溶瘤病毒靶向策略，但一种常见的设计原理是减弱或删除病毒毒力因子，以使溶瘤病毒无法在正常组织中复制，而仍然能够在癌细胞内复制并杀死癌细胞。溶瘤病毒的肿瘤选择性在很大程度上由通常检测和阻断病毒复制的信号通路中的肿瘤特异性畸变所赋予。现在已经确定，癌症中的特定畸变，编码参与信号通路蛋白的基因和其他与癌症相关的基因可以使癌细胞容易感染病毒5。这是由于致癌信号传导和抗病毒途径之间的串扰，为病毒复制创造了一个宽松的环境。此外，在哺乳动物细胞中的关键抗病毒防御之一是由干扰素介导的，细胞因子也调节参与细胞代谢，细胞凋亡和抗原展示6的数千种基因产物的表达。因此，由于干扰素信号转导缺陷引起的恶性细胞通常会不知不觉地发展出对病毒感染的敏感性。
　　 已经选择或设计了溶瘤病毒，以各种方式利用癌细胞中的这些漏洞。例如，修饰的弹状病毒例如水疱性口炎病毒和某些病毒是依赖于缺陷的干扰素为他们的癌症选择性信令原型溶瘤病毒。第一美国食品和药物管理局批准的用于溶瘤病毒转移性黑素瘤，是从单纯疱疹病毒1型衍生的，并且具有两个关键的修改。首先，它在编码毒力因子的基因中有一个缺失，通常会拮抗核糖核苷酸依赖性蛋白激酶的活性，后者是一种众所周知的干扰素诱导的基因产物，可抑制细胞蛋白翻译。第二，它通常块通过抑制参与抗原加工的蛋白质转运抗原呈递的遗传缺失13，14。已经设计了几种溶瘤牛痘病毒来利用许多恶性肿瘤所特有的代谢功能障碍。例如，有一个破坏的胸苷激酶基因，其复制限制到具有高细胞胸苷激酶活性的癌细胞。此外，编码病毒干扰素拮抗剂的基因含有一个过早的终止密码子，从而形成了一种截短的蛋白，与人干扰素的结合能力降低。因此，选择性的另一个组成部分可归因于其降低正常细胞中干扰素信号传导的能力，同时利用了降低的肿瘤细胞干扰素反应能力。在过去的十年中，以单一疗法或与免疫调节或其他癌症疗法相结合的溶瘤病毒平台的临床发展迅猛发展。溶瘤病毒上有许多当前溶瘤病毒试验。
　　 在接下来的部分中，出国看病服务机构将说明溶瘤病毒如何用作单药疗法，然后举例说明将溶瘤病毒与其他细胞免疫疗法结合以使免疫平衡远离溶瘤病毒并朝向肿瘤的方向。出国看病服务机构着重介绍T细胞必须成功完成的四个主要步骤，以成功实现抗肿瘤免疫应答，目的是强调溶瘤病毒如何帮助克服所有这些障碍。这些步骤是针对肿瘤相关抗原的有效引发，向肿瘤的运输和浸润，绕过肿瘤微环境中的免疫抑制以及肿瘤细胞的识别，参与和裂解的有效步骤。
　　 溶瘤病毒可以通过多种机制促进抗肿瘤T细胞反应。由于溶瘤病毒会导致免疫原性肿瘤细胞死亡并刺激专业抗原呈递细胞上的先天免疫受体，溶瘤病毒可以引发抗肿瘤T细胞。细胞危险信号，例如细胞外能量站，高迁移率族蛋白B1，表面暴露的钙网蛋白和在肿瘤细胞死亡期间释放的热休克蛋白70增加，可能有助于树突状细胞的成熟和功能。病原体衍生的信号，例如病毒核糖核苷酸，也可以改善树突状细胞的功能，并刺激它们产生I型干扰素，具有多种促炎作用。增强的T细胞启动可扩大抗肿瘤T细胞反应，从而减少了通过抗原逃逸而逃避肿瘤的机会。溶瘤病毒诱发促炎环境，可募集T细胞并破坏T细胞浸润的物理屏障。这是由增加T细胞的趋化因子产生和诱导的粘附分子上调所介导的。溶瘤病毒可以通过几种机制来抵消免疫抑制，包括刺激促炎性细胞因子的产生以及肿瘤微环境中免疫抑制细胞类型的消耗。此外，溶瘤病毒感染产生的促炎环境可以将免疫抑制细胞类型转化为更具抗肿瘤性的表型。最后，溶瘤病毒可通过上调参与抗原加工和呈递的途径来改善免疫系统对肿瘤细胞的识别，包括增加抗原呈递细胞和肿瘤细胞上主要组织相容性复合物I类和主要组织相容性复合物II类的表达。