急性髓细胞性白血病的过继细胞免疫疗法

　　作为急性髓细胞性白血病的过继细胞免疫疗法的现成来源，“现成的”自然杀伤细胞产品的开发引起了人们的极大兴趣。例如，从脐带血，骨髓或员的血液中分离出的正常造血祖细胞已被证明是进一步离体自然杀伤细胞扩增的可靠来源。最近在一项I期剂量递增研究中评估了由脐带血衍生的祖细胞产生的自然杀伤细胞输注的安全性和毒性，该研究涉及12名形态学不符合总体生存期的老年急性髓细胞性白血病患者。患者接受了淋巴切除术，然后输注了部分匹配的脐带血衍生的自然杀伤细胞。在9个可评估患者中，有5个分别在4个月后仍处于这个阶段中。有趣的是，脐带血衍生的自然杀伤细胞似乎在没有补充白介素2的情况下扩增并迁移至受体骨髓。总体生存期对包括急性髓细胞性白血病在内的多种血液系统恶性肿瘤进行脐带血衍生的自然杀伤细胞输注的安全性和有效性目前正在研究中。
　　 出国看病服务机构发现，最近还开发了非白介素2引发的同种异体自然杀伤细胞和衍生自永生化人自然杀伤细胞系的自然杀伤细胞。在第一个范例中，将来自细胞系的裂解物与源自患者近亲的自然杀伤细胞孵育，从而产生有效的同种异体自然杀伤细胞能够在体外破坏自然杀伤抗性肿瘤。在一项I期试验中，有7名急性髓细胞性白血病患者接受了氟达拉滨的预备方案和全身照射，然后一次灌注了引发的自然杀伤。尽管发生显着的骨髓抑制的发生率很高，但患者的中位生存期为400天，其中七分之四的持续时间比以前的化疗更长。目前正在进行一项I/II期研究，以评估自然杀伤细胞在急性髓细胞性白血病首次缓解期间逐步增加的剂量。初步结果报告，每12例患者中有3例持续时间为22-27个月。另外，由依赖白介素2的人自然杀伤细胞系产生的活化的自然杀伤细胞也已经进行了临床评估。一项正在进行的自然杀伤的I期临床试验，对7名成年难治性急性髓细胞性白血病患者进行了两次输注，没有明显的毒性和临床疾病改善。
　　 由于自然杀伤细胞也具有依赖抗体的细胞毒性作用，因此单克隆抗体已被用来进一步激活自然杀伤细胞以改善抗白血病活性。用优化的抗单克隆抗体进行的治疗成功激活了CD16阳性自然杀伤细胞，并增强了针对CD133阳性急性髓细胞性白血病细胞的体外裂解活性，但对正常造血祖细胞的作用有限。抗体激活的自然杀伤细胞还可以在体内有效清除患者急性髓细胞性白血病细胞。抗人自然杀伤单克隆抗体也已被研究作为选择性分化和优化自然杀伤细胞的一种手段。自然杀伤自然杀伤细胞表达自然杀伤，而其失活配体在正常和急性髓细胞性白血病细胞表达。在临床前研究中，免疫缺陷小鼠注入原发性急性髓细胞性白血病和自然杀伤非变态反应性自然杀伤细胞最终显示出肿瘤植入。相比之下，接受用抗自然杀伤单克隆抗体预处理的自然杀伤细胞的小鼠表现出显着的抗移植性，并存活了100天，没有肿瘤定位或肿瘤浸润的迹象。在其他实验中，小鼠移植了正常的CD34造血细胞，随后接种急性髓细胞性白血病细胞和可变剂量的单克隆抗体。尽管小剂量抗自然杀伤单克隆抗体治疗并不能减弱白血病的进展，但是接受200–300微克单克隆抗体的小鼠在骨髓和脾脏中的急性髓细胞性白血病细胞全部消融后仍然存活。综上所述，这些结果表明造血祖细胞具有成功分化为能够在体内单克隆抗体刺激下致命地消灭白血病细胞的内源性自然杀伤自然杀伤细胞的潜力。
　　 自然杀伤细胞也已经使用技术进行了改造，目的是在不诱导情况下增强其对急性髓细胞性白血病细胞的亲和力和细胞毒性。此外，考虑到细胞因子产生的光谱范围不同，CAR转导的自然杀伤细胞也可以补充CART治疗的抗白血病活性。然而，迄今为止，支持这种方法的经验数据仍然受到很大的限制。在一项研究中，逆转录病毒载体被用于将抗CD123构建体递送至人自然杀伤细胞系自然杀伤，作为基于的转染的有效平台。这些重新设计的自然杀伤细胞对CD123特异急性髓细胞性白血病系的细胞毒能力明显增强。一些人类似地利用逆转录病毒构建体通过含有抗一种唾液酸结合跨膜受体结构域的构建体转导自然杀伤细胞。转导的一种唾液酸结合跨膜受体自然杀伤细胞在体外对急性髓细胞性白血病细胞和原代胚细胞具有明显的杀伤作用。接受抗一种唾液酸结合跨膜受体转导的自然杀伤细胞输注的白血病移植小鼠存活时间也更长。
　　 尽管CART和自然杀伤细胞已作为急性髓细胞性白血病的过继细胞细胞免疫疗法获得了最大的关注，但近年来还研究了其他几种候选免疫细胞群，这些包括一些非特异性免疫效应物。
　　 细胞细胞免疫疗法仍然是治疗急性髓细胞白血病的高度有前途的方法，特别是否则不适合总体生存期的患者。尽管这种方法具有巨大的潜力，但仍然存在许多临床挑战。成功实施新的免疫治疗方法的障碍包括：在多种急性髓细胞性白血病细胞群体上异源抗原表达，产生有效和持续的需求以及对正常髓样祖细胞和造血干细胞以及生命可能产生脱靶毒性的风险威胁胞因子释放综合征和神经系统事件。其他挑战包括高肿瘤负荷，免疫细胞衰竭和肿瘤细胞随时间的克隆进化。至今，与化学疗法和总体生存期相关的重点在于确定最佳抗原靶标和细胞免疫疗法的时机。需要做出进一步的努力来确定如何最好地将免疫治疗方法整合到急性髓细胞白血病的治疗方案中。