过继性T细胞疗法与溶瘤病毒

　　在过继性T细胞疗法的背景下，将溶瘤病毒应用存在令人兴奋的机会。尽管过继性T细胞疗法有许多版本，但它们都旨在产生大量循环的肿瘤反应性T细胞，这些T细胞可在与全身转移部位的恶性细胞的斗争中占主导地位。过继性T细胞疗法涉及大量T细胞的体外扩增，然后将其注入患者的血液中。促进体内进一步T细胞膨胀，患者通常被预调节与淋巴细胞清除化疗，从而释放细胞因子和其它资源用于进入T细胞。尽管有相当毒性的危险。T细胞与分化程度较低的表型被认为是最佳的过继性T细胞疗法，它们保留更高的增殖能力。然而，在体外扩增的协议可以推动T细胞向终末分化状态。为了解决这个问题，一些研究者正在开发的方法通过在体外扩充期间抑制其分化维持T细胞的功能能力。但是，另一种方法是设计出减轻输注后T细胞面临的各种障碍的方法，以便可以施用更小，数量更多的T细胞。
　　 为此，溶瘤病毒可以通过调节全身免疫系统和局部肿瘤微环境来促进过继性T细胞疗法，从而更好地支持T细胞增殖，持久性，运输和效应子功能。实际上，在临床前研究中，过继转移的T细胞的亚治疗数量与溶瘤病毒结合可以产生深远甚至治愈的效果。例如，在一项研究中，将具有肿瘤特异性T细胞的过继性T细胞疗法与肿瘤内水疱性口炎病毒感染相结合，由于改善了T细胞效应子的功能，因此联合疗法比任一种单一疗法均有效得多。一项研究得出了类似的结论，在该研究中，过继性T细胞疗法与肿瘤内溶瘤腺病毒配合使用，可导致肿瘤微环境促炎性细胞因子的产生和树突状细胞活化的增加。在这方面，溶瘤病毒比传统的佐剂，如主要优点受体激动剂，迄今已在临床试验中得到很大程度上令人失望的结果。由于其内的能力的复制并裂解癌细胞，溶瘤病毒不仅是有效的佐剂，但也造成的肿瘤相关抗原的释放，以扩大和放大的T细胞应答。最近，溶瘤腺病毒装备有免疫刺激性细胞因子白介素2和抗程序性细胞死亡蛋白配体阻断抗体，并与特异性嵌合抗原受体T细胞联合用于头颈癌小鼠模型。与单一药物相比，武装腺病毒和特异性嵌合抗原受体T细胞的组合可改善对原发性和转移性肿瘤生长的控制，并大大提高生存率。
　　 过继性T细胞疗法是注入患者具有大量的T细胞与全部或部分的肿瘤反应性的特异性的方法。过继性T细胞疗法有多种形式，包括分离和扩增一种特定的T细胞克隆以及离体改造T细胞。在一种形式的过继性T细胞疗法中，从自体肿瘤培养T细胞，然后在体外重新注入患者之前进行体外扩增。迄今为止，肿瘤浸润淋巴细胞治疗已被广泛应用于转移性黑色素瘤的治疗中，部分患者反应显着。例如，在涉及近100名接受过严格治疗的转移性黑色素瘤患者的试验中，肿瘤浸润淋巴细胞治疗的客观缓解率为50-70％，而完全持久的回归为22％。
　　 尽管取得了这些成功，但是迄今为止，过继性T细胞疗法对大多数上皮癌的治疗效果仍然有限，这是叶酸受体特异性特异性嵌合抗原受体T细胞治疗卵巢癌的临床试验所取得的适度结果，这种靶向人类表皮生长因子受体2的特异性嵌合抗原受体骨肉瘤和黑色素瘤相关抗原特异性治疗复发性食管癌。这种功效的缺乏可能反映了T细胞在建立抗肿瘤免疫反应中遇到的若干挑战的总和，从而增加了溶瘤病毒疗法可能为明天的过继性T细胞疗法方案带来实质性好处的可能性。
　　 在这篇观点文章中，出国看病服务机构概述了溶瘤病毒可以为免疫治疗领域带来的许多潜在优势。但是，要实现这些收益，出国看病服务机构需要改善溶瘤病毒的系统递送，以及增加它们在肿瘤微环境中的扩散和持久性的策略。许多有前途的方法正在研究中。例如，一些化合物已被发现，让溶瘤病毒规避先天抗病毒免疫反应。而且，正在开发直接钝化，消除或逃避抗病毒抗体应答的溶瘤病毒。值得注意的是表面去糖基化牛痘病毒和含有免疫原性更低的包膜蛋白的嵌合水疱性口炎病毒。其他有希望的策略包括使用聚合物涂层屏蔽溶瘤病毒或载波小区。
　　 了解出国看病服务机构的免疫系统与病毒病原体和肿瘤的分子相互作用为出国看病服务机构定位设计多重抗肿瘤溶瘤病毒载体奠定了良好的基础。为了有效地推进此类平台，出国看病服务机构需要更好地了解瘤内和静脉内溶瘤病毒给药更可取的设置，以及每种方法的最佳给药策略。此外，出国看病服务机构需要确定哪种溶瘤病毒平台最适合特定的免疫治疗角色。溶瘤疫苗策略可能会从遗传上简单的促炎性病毒中受益最多，该病毒可以在次级淋巴器官和肿瘤微环境中快速传播。相比之下，当将溶瘤病毒用作将免疫调节剂传递至肿瘤微环境的载体时，更复杂，复制速度较慢的病毒可能更适合提供持续的转基因表达。也可以依次使用异源。
　　 为了充分实现多臂溶瘤病毒的潜力，需要策略来调节转基因表达的时间。例如，可能优选延迟物质的表达，直到达到最大溶瘤病毒扩散，以避免免疫反应的过早激活。幸运的是，许多溶瘤病毒平台提供了许多调控元件，可利用这些调控元件来创建复杂的基因表达动力学。例如，牛痘病毒基因处于紧张的时间上的调节，与初，中级被表达单个基因，后期或感染的所有阶段。可以利用这些暂时性启动子来获得所需的免疫刺激转基因表达动力学。
　　 毫无疑问，许多激动人心的病毒工程机会就在眼前。考虑到无数的勘探途径，该领域如何才能最好地集中精力？在出国看病服务机构看来，避免开发依赖于溶瘤病毒感染每个肿瘤细胞或在患者中无限期存活的策略似乎是审慎的做法。相反，出国看病服务机构认为溶瘤病毒最适合临时复位，教育和增强免疫反应，从而使系统超出自然免疫监视和效应器机制在消除残留疾病方面能够自我强化的临界点。溶瘤病毒的多重机会和内在的免疫原性使人无法针对肿瘤微环境中大量的单个屏障，而是可以将其靶向抗肿瘤免疫反应的中央控制点。例如，溶瘤病毒感染引起的I型干扰素反应可刺激趋化因子的产生，激活先天性免疫效应并上调抗原呈递。使用溶瘤病毒工程技术，应该有可能保留这些作用，同时释放出合理设计的试剂，这些试剂会脱离适应性抗药性机制，否则在免疫应答过程中就会发生。随着抗肿瘤反应的关键控制点继续被破译，溶瘤病毒将为生物工程师提供越来越重要的平台来重新连接抗肿瘤免疫力。在释放合理设计的试剂时，应该有可能保留这些作用，这些试剂会脱离适应性抗药性机制，否则在免疫反应中会随之发生。随着抗肿瘤反应的关键控制点继续被破译，溶瘤病毒将为生物工程师提供越来越重要的平台来重新连接抗肿瘤免疫力。在释放合理设计的试剂时，应该有可能保留这些作用，这些试剂会脱离适应性抗药性机制，否则在免疫反应中会随之发生。随着抗肿瘤反应的关键控制点继续被破译，溶瘤病毒将为生物工程师提供越来越重要的平台来重新连接抗肿瘤免疫力。